Huntington Hastalığı için Yeni Bir Terapötik Hedef

Huntington hastalığı (HD), bir CAG tekrarının genişlemesinden kaynaklanan, avcılık proteininin N-terminal bölgesi içindeki bir poliglutamin tekrarını kodlayan baskın kalıtsal bir ilerleyici nörodejeneratif bozukluk olarak tanımlanmaktadır. Striatal orta büyüklükte dikenli nöronların (MSSN'ler) disfonksiyonu ve ölümü, HD'nin önemli bir nöropatolojik ayırt edici özelliği olmasına rağmen, bilişsel eksiklikler motor bozuklukların başlamasından çok önce ortaya çıkar ve dopaminerjik sistemdeki değişikliklerin, dopamin (DA) koordineli hareketlerin kontrolünde kilit bir rol oynadığı için HD nöropatolojiye katkıda bulunabileceği öne sürülmüştür. Artan DA seviyeleri ve DA sinyali hastalığın erken evrelerinde meydana gelmekle birlikte striastal nöro iletimi başlatan sinyal kaskadlarında striatal hücre ölümüne katkıda bulunabilecek bir dengesizliğe neden olmaktadır. Yapılan birkaç çalışma, DA reseptör antagonistlerinin ve DA içeriğini azaltan ajanların, kore ve motor semptomları azalttığını, dopaminerjik stimülasyonun bu semptomları şiddetlendirdiğini göstermiştir.

Striatum içinde iki farklı MSSN popülasyonu ayırt edilebilmektedir. Araştırmacılar bunlardan birincisini dolaylı striatal efferent yolağa yol açan enkefalin ve dopamin D2 reseptörlerini (D2R) eksprese eden MSSN'ler ve ikincisini ise doğrudan striatal efferent yolağı içeren P ve dopamin D1 reseptörlerini (D1R) eksprese eden MSSN'ler olarak belirtmişlerdir. Son zamanlarda, deneysel modellerle yapılan çeşitli çalışmalar, D2R-MSSN'lerin HD'de daha savunmasız olduğu konusundaki geleneksel görüşü değiştirmiş olup D1R MSSN'lerin HD mutasyonuna karşı daha savunmasız olduğu yeni bir görüş önermiştir. Bu görüşe göre, mutant hunttinin, D1R aktivasyonu yoluyla striatal hücre ölümünü arttırdığı ancak D2R’yi de arttırdığı gösterilmiştir. Araştırmacılar daha yakın zamanlarda, hastalığın erken evrelerinde, HD farelerin D1R nöronlarına glutamat salınımında bir artış gösterdiğini, ancak D2R nöronlarında bir artış göstermediğini, daha sonra hastalıkta glutamat salımı seçici olarak D1R hücrelerine indirgendiğini ve bunun da D1R nöronlarında hem erken hem de geç hastalık aşamalarında birkaç değişikliğin meydana geldiğini gösterdiğini ifade etmişlerdir. Araştırmacılar ayrıca D1R sinyalizasyonunu azaltabilecek stratejilerin HD'yi önlemede başarılı olabileceğini ancak bununla birlikte, D1R'lerin birçok dokuda yüksek oranda eksprese edildiğini ve D1R antagonistlerinin önleyici bir tedavi olarak geniş kullanımının, lokomotor bozukluklar dahil olmak üzere önemli dezavantajlara sahip olacağını veya HD hastalarında depresyon, parkinsonizm ve sedasyona neden olacağını belirtmişlerdir.

D1R-H3R Heteromerlerinin Erken HD Aşamalarında Eksprese Edilmesi

Histamin, bilinen dört G proteinine bağlı reseptöre (GPCR) sahip önemli bir nöromodülatör olmakla birlikte H3R'ler, korteks, talamus, hipotalamus, hipokampus ve amigdala gibi hem motor fonksiyonda (striatum) hem de bilişte rol oynayan beyin bölgelerinde eksprese edilmektedir. Araştırmacılar en azından striatal GABAerjik dinorfinerjik nöronlarda, hem D1R hem de H3R'nin birlikte ifade edildiğinin bilinmekte olduğunu ve heteromerler olarak adlandırılan moleküler kompleksler oluşturarak fonksiyonel negatif etkileşimler kurduklarını bulduklarını belirtmişlerdir. Bu nedenle, yapılan bu çalışmada, D1R'nin D1R ve H3R'nin bu reseptör kompleksleri yoluyla hedeflenmesinin HD'nin ilerlemesini yavaşlatmak için daha verimli ve hedefli bir strateji olarak kullanılabileceği varsayılmış olup, spesifik olarak, D1R-H3R heteromerlerinin erken HD aşamalarında eksprese edildiği ve fonksiyonel olduğu ancak geç aşamalarda kaybolduğu gösterilmiştir. Yapılan çalışmada bir HD fare striatal hücre modeli ve HD fare organotipik beyin dilimleri kullanarak D1R ile indüklenen hücre ölüm sinyalinin ve nöronal dejenerasyonun bir H3R antagonisti tarafından hafifletildiğini bulmuş olup D1R-H3R heteromerinin HD farelerde, HD ilerlemesi ile ilişkili olarak HD'nin erken fakat geç olmayan safhalarında eksprese edildiği gösterilmiştir. Araştırmacılar buna göre, bu hedefi insan kontrol deneklerinde ve düşük dereceli HD hastalarında ifade ettiklerini ve HD farelerin bir H3R antagonisti ile tedavisinin, bilişsel ve motor öğrenme açıklarını ve heteromer ekspresyon kaybını önlediğini belirtmişlerdir. Birlikte ele alındığında, sonuçlar D1R - H3R heteromerlerinin dopamin sinyallemesinde önemli bir rol oynadığını ve HD tedavisi için yeni hedefleri temsil ettiğini göstermektedir.