İdiyopatik Pulmoner Fibroziste 26S Proteozom Aktivitesi ve Etkileri

İdiyopatik pulmoner fibrozis (İPF), geri dönüşümsüz fibrotik akciğer hastalıklarının en kötü formudur. Hastalık ekstrasellüler matriks proteinlerinin aşırı birikiminin neden olduğu alveoler yapının ilerleyici kaybı ile karakterizedir. İPF’de pulmoner elastisite ve gaz değişiminde bozulma meydana gelir. Hastalık yüksek oranda organ yetmezliği ve ölümle sonuçlanır. Patolojik mekanizmasında, alveoler epitel hücrelerinde tekrarlayan hasar ve bununla birlikte düzensiz yara iyileşmesi akciğerlerde fibrotik doku oluşumuna neden olur.

TGF-b (Transforming growth factor b), miyofibroblast farklılaşmasını indükleyen temel profibrotik madiyatördür. Aktivasyonu ekstrasellüler matriks salgılanması ve miyofibroblastlardan a-SMA (a-smooth muscle actin) salgılanması ile sonuçlanır. TGF-b ligandlar ve reseptörleri İPF’li hastaların akciğerlerinde ve pulmoner fibrozisin deneysel modellerinde indüklenmiştir. Farklılaşma ve doku yeniden yapılanması boyunca, ubikuitin-proteozom sistemi istenmeyen proteinleri parçalar böylece protein dengesi ve hücresel fonksiyonların uygunluğunu korur. Parçalanma için, proteinler poliubikuitin zincirleriyle kovalent bağ kurarak işaretlenirler. Parçalar 26S proteozom tarafından tanındıktan sonra oligopeptitlere ayrılır. 26S proteozom; temel proteolitik parçacık, 20S proteozom ve 20S’in biri ya da her ikisinin sonuna eklenmiş olan 19S regülatör komplekslerden oluşur. Temel 20S parçacığı içindeki üç aktif bölge farklı aminoasitler sonrası proteinler ikiye böler. Parçalanma bölgelerinin spesifitelerine göre kimotripsin-like (CT-L), tripsin-like (T-L) ve kaspaz-like (C-L) aktif bölgeler olarak adlandırılırlar. 20S kovanının giriş poru kontrolsüz protein parçalanmasından kaçınmak için genellikle kapalıdır. Bu por sadece 19S’in bağlanması ile açılır.

Akciğerlerde protein dengesinin devam etmesinde ubikuitin-proteozom sisteminin önemi yeni anlaşılmaya başlanmıştır. Proteozomların spesifik proteozom inhibitörlerince inhibisyonlarının bleomisin fare modelinde antifibrotik etki sağladığı gösterilmiştir fakat akciğer fibrozisinde proteozom fonksiyonlarının regülasyonu ile ilgili henüz detaylı bir çalışma yapılmamıştır.

Almanya’dan bir grup bilim insanı yaptıkları çalışmada proteozom fonksiyonlarının fibrotik akciğer oluşumunda bozulduğunu ve bunun İPF’nin patogenezinde rol oynadığını iddia ettiler ve miyofibroblast farklılaşması boyunca proteozom fonksiyonlarını araştırdılar.

Araştırmacılar akciğer fibroblastlarını TGF-b ile tedavi ettiler ve proteozom düzenlenmesi ve aktivitesini değerlendirdiler. İn vivo analizlerde akciğer fibrozisi fare modelleri ve insan fibrotik akciğer dokusu kullandılar.

Araştırmacılar TGF-b tarafından miyofibroblastların farklılaşması için 26S proteozom aktivasyonunun gerekli olduğunu ve bunun düzenleyici alt birim Rpn6’ya bağlı olduğunu gösterdiler. Primer insan fibroblastlarında Rpn6’nın sessizleştirilmesinin TGF-b’nin indüklediği miyofibroblast farklılaşmasının etkisini yok ettiğini gördüler. Bleomisinin indüklediği akciğer yeniden yapılanması ve fibrozisi boyunca 26S proteozom aktivasyonu ve artmış Rpn6 ekspresyonu olduğunu gözlemlediler. Araştırmacılar daha önemlisi, İPF’li hastaların akciğerlerinde artmış protein poliubikuitinasyonuna eşlik eden bronşiyal epitel bazal hücrelerinde ve miyofibroblastlarda Rpn6’nın aşırı üretimini saptadılar.

Araştırmacılar çalışmalarında, Rpn6 bağımlı 26S proteozom aktivasyonunun in vitro ve in vivo miyofibroblast farklılaşmasının temel özelliği gibi olduğunu ve bunun İPF patogenezinde önemli rol oynadığını gözlemlediklerini belirttiler.