IL-13 ve IL-1β Akciğer Fibroblast Büyümesini Arttırıyor

Peribronşiyal fibroz, astım ve diğer enflamatuvar hava yolu hastalıklarının patogenezi sırasında oluşan havayolu yeniden modellenmesinin önemli bir bileşenidir ve fibroblast büyümesi ile kollajen depozisyonunu içerir. T helper 2 (Th2) lenfositlerin hakim olduğu bir bağışıklık yanıtının, astımdaki hava yolu aşırı duyarlılığının ve havayolu yeniden modellenmesinin sürdürülmesinde önemli bir rol oynadığı ileri sürülmüştür. İnterlökin 4, 5 ve 13 (IL-4, IL-5, IL-13) de dahil olmak üzere Th2 sitokinlerinin aktivitesi, eozinofilik infiltrasyonu, düz kas hücresi hipertrofisini ve müköz hücre hiperplazisini uyararak astımdaki hava yolu yeniden modellenmesinde rol alır. Özellikle IL-13, çeşitli proenflamatuar etkilere yol açan akciğerde allerjene bağlı Th2 bağışıklık tepkilerinin temel bir mediyatörü olarak gösterilmiştir. Fibrotik insanlardan alınan pulmoner hücrelerde ve bronkoalveolar lavaj (BAL) sıvısında IL-13 ekspresyonun arttığına dair kanıtlar mevcuttur. Ayrıca, akciğerde IL-13'ün aşırı ekspresyonu, transjenik farelerde, vahşi tip l ittermate lara kıyasla belirgin artmış hava yolu fibrozusu sergilemektedir. Transgenik farelerde IL-13 ekspresyonunun inhibisyonu, allerjen kaynaklı kollajen depolanmasını ve hava yolu aşırı duyarlılığını azaltır.

Hem IL-13 hem de IL-4, insan akciğer fibroblastlarında STAT-6 sinyal yolunu aktive eder. STAT-6 eksik olan transgenik fareler, vahşi tipli fareler ile karşılaştırıldığında bu allerjen kaynaklı etkilerden korunduğu için, IL-13 aracılı havayolu fibrozusu ve aşırı duyarlılığın STAT-6 sinyallemesine bağlı olduğunu gösteren çok sayıda çalışma vardır. IL-13'ün, miyofibroblastlar tarafından kollajen ekspresyonunun ana uyarıcısı olan TGF-β1'in ekspresyonunu up-regüle ettiği bildirilmiştir. Bu gözlemlere dayanarak IL-13'ün, hava yolu inflamasyonu ve yeniden modellenmesine önemli katkı sağladığı görülmektedir. Amerika’dan araştırmacılar ise yaptıkları çalışmada, IL-13'ün platelet kaynaklı büyüme faktörünün (PDGF-AA) otokrin salınımını stimüle ederek akciğer fibroblastlarının proliferasyonunu in vitro olarak stimüle ettiğini gösterdiler.

Araştırmacılar, IL-13'ün, fare, sıçan ve insan akciğer fibroblastlarının mitogenezisini PDGF-AA olarak tanımlanan çözünebilir bir mitogenin salıverilmesi ile uyardığını gözlemlediler. İnsan akciğer fibroblastlarının IL-13 ile indüklenen büyümesi, bir anti-PDGF-AA nötrleştirici antikor ile zayıflatıldı ve IL-13’ün, insan akciğer fibroblastlarını PDGF-AA salgılaması için uyardığı görüldü. PDGF-Rα'nın olmadığı, ölümcül Patch mutasyonuna sahip olan fare embriyolarından sağlanan fibroblastlar, IL-13'e mitogenik bir yanıt göstermedi. Bununla birlikte, Patch hücreleri, IL-13 ile indüklenen STAT-6 fosforilasyonu sergiledi. Patch hücrelerinin içine PDGF-Rα'nın stabil transfeksiyonu, PDGF-AA ve IL-13'e yanıt olarak büyüme tepkisini geri kazandırdı.

Araştırmacılar, STAT-6 eksik farelerden akciğer fibroblastlarının kullanımı yoluyla, IL-13 ile indüklenen PDGF-AA salımının STAT-6'ya bağımlı olduğunu, ancak PDGF-AA ile indüklenen büyümenin STAT-6'dan bağımsız olduğunu gösterdiler.