İmmün Kontrol Noktası İnhibitörleri İle KHDAK Tedavisinde Antibiyotik Kullanımının Etkisi

Yakın zamanda programlanmış hücre ölüm proteini 1'i (PD-1) ve onun ligandı olan Programlanmış ölüm ligandı 1’i (PD-L1) hedefleyen bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerinin ortaya çıkışı (BKİ) kanser tedavisini değiştirmiştir. BKİ’ler, KHDAK’de ikinci sıra veya daha sonra kullanılan dosetakselden daha güçlü objektif yanıtlar ile daha uzun progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel sağkalım(OS) sağlarken, PD-L1 gibi biyobelirteçlerin ve tümör mutasyon yükü (TMB) ve tümör infiltrasyonlu T lenfositlerin (TIL), BKİ etkinliğini öngördürdüğü gösterilmiştir.

KHDAK gibi çeşitli malignitelerin tedavisinde elzem olan BKİ tedavisi sırasında veya öncesinde kullanılan antibiyotiklerin (ATB) bağırsakta disbiozis'e yol açtığı ve KHDAK dahil pek çok malignitenin tedavisi üzerinde olumsuz bir etkisi bilinse de, çalışmaların çoğu hem küçük hasta sayılarıyla hem de sadece KHDAK hastalarının çok azının (yaklaşık 30) ATB aldığı 3 küçük çalışma dışında farklı kanser tipleri olan hastalarla yapılmıştır. Bu nedenle KHDAK’de BKİ tedavisi ile ATB kullanımı arasındaki ilişki hala net değildir.

Son zamanlarda birkaç çalışma, Bifidobakteriler, Akkermansia, Ruminococcus’u da içeren belirgin bir çeşitliliğe sahip bağırsak mikrobiyomunun ilerlemiş kanserli hastalarda BKİ’lerine verilen yanıtla ilgili olduğu ve ATB kullanımının bağırsakta disbiyozla BKİ tedavisinin sonuçlarını olumsuz etkilediğini göstermiştir. Bu durumun KHDAK için geçerli olup olmadığı ve ATB’lerin PD-L1 ekspresyonuna bağlı etkisi de belirsizliğini korumaktadır. Bu bağlantıyı araştırmak üzere Aralık 2015 - Mayıs 2018 arasında dokuz merkezde BKİ monoterapisi (anti-PD-1 veya anti-PD-L1 antikoru) alan KHDAK’li hastaların tıbbi kayıtları geriye dönük olarak incelenmiştir.

Progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel sağkalım (OS) olmak üzere, BKİ tedavisinin başlamasından 2 ay önce veya bir ay sonra ATB kullanımıyla ilgili sonuçlar Kaplan-Meier yöntemi kullanılarak araştırılmıştır ve çok değişkenli analiz Cox orantılı tehlikeler modeli de kullanılarak yapılmıştır. Çalışmaya 98'i (%18.5) BKİ tedavisinden önce veya sonra ATB almış toplam 531 hasta alınmıştır.

ATB kullanımı, daha kısa bir medyan OS ile anlamlı olarak ilişkiliyken (ATB grubunda 11.7 ay ve ATB almayan grupta 16.1 ay; p=0.028), PFS'deki fark anlamlı bulunmamıştır (her iki grupta da 3.5 ay; p=0.287). Daha sonra PD-L1 ekspresyonu belirlenen 265 hastada PD-L1 ekspresyonuna dayalı ilişki araştırılmıştır. PD-L1 ekspresyonu <%50 olan, ATB alan veya almayan KHDAK’li hastalar arasında medyan OS ve PFS arasında anlamlı bir fark (PFS: 3,3'e 2,8 ay, p=0,88; OS: 9,5'e 17,1 ay, p=0.24) bulunmamıştı. Tersine, ATB alan PD-L1 ekspresyonu ≥%50 olan KHDAK‘li hastalarda anlamlı olarak daha kısa medyan PFS ve OS gösterilmiştir (PFS: 4.2'ye karşı 9.4 ay, p=0.012; OS:11.9'a karşı 28.4 ay, p=0.011). PD-L1 ekspresyonu ≥%50 olan KHDAK‘lı hastalarda ise ATB'lerin etkisi tüm kohorttakilere göre daha anlamlı bulunmuştur.

Sonuçlar, ATB kullanımının BKİ etkinliği üzerindeki etkisinin, ilerlemiş KHDAK'li hastalarda PD-L1 ekspresyonunun durumuna göre değiştiğini göstermektedir. ATB kullanımının PD-L1 ekspresyonu ≥%50 olan KHDAK‘li hastalarda olumsuz bir etkisi tespit edilmiş ancak PD-L1 ekspresyonu <%50 olanlarda gösterilmemiştir.