İmmün Kontrol Noktası İnhibitörü Hepatotoksisitesinin İnsidansı, Klinik Özellikleri, Tedavisi ve Sonuçları Neler?

Bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri (ICI'ler) sürekli büyüyen bir dizi gelişmiş malignite için etkili tedavi sunmaktadırlar. ICI'lerin etki mekanizması, sitotoksik T-lenfosit antijen-4 (CTLA-4), programlanmış hücre ölüm reseptörü-1 (PD-1) ve PD ligand-1 (PD-L1) blokajı dahil olmak üzere doğal ve uyarlanabilir bağışıklık sistemlerinin koordinasyonunu yansıtmaktadır. Araştırmacılar bu ablukanın, T hücresi lenfositlerinin kanser hücrelerine saldırma aktivitesini arttırdığını belirtmişlerdir.

ICI kullanımındaki en yaygın sınırlamalar arasında, %90'a kadar insidansla immün ilişkili advers olaylar (irAE'ler) bulunmakla birlikte hepatotoksisite hastaların %30'una kadar bildirilmiş ve aminotransferazların veya bilirubinin yükselme derecesine bağlı olarak, karaciğer hasarının diğer klinik kanıtları olsun veya olmasın, Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterlerine (CTCAE) göre derecelendirilmiştir. Yan etki yönetimi, ICI rejiminin süresiz veya kalıcı olarak askıya alınmasını ve bazı durumlarda bağışıklık baskılayıcı tedavinin uygulanmasını içermekte olup bu stratejiler, sınırlı verilerle klinik deneyime ve uzman görüşüne dayanmaktadır. Araştırmacılar yapılan bu çalışma ile kurumlarından ICI alan hastaların yüksek hacmi ve bazılarında olası karaciğer hasarının derecesi hakkında belirsizlik nedeniyle, ICI tedavisi alan hastalarda karaciğer hasarı insidansını, klinik özelliklerini ve sonuçlarını karakterize etmeyi amaçladıklarını ifade etmişlerdir. Yapılan bu retrospektif çalışma MD Anderson Kanser Merkezi'nde kurumsal inceleme kurulunun onayı ile gerçekleştirilmiş olup hastalar, kurumsal eczane, tümör kaydı ve araştırma laboratuarı veritabanlarının standartlaştırılmış bir araştırması ile tanımlanmıştır.

Kanser immünoterapisi ile ilişkili hepatotoksisite

Çalışmanın verileri hasta elektronik tıbbi kayıtlarının manuel olarak gözden geçirilmesiyle 2 eleştirmen tarafından toplanmış olup 1 Ocak 2010'dan 31 Mart 2018'e kadar ICI alan hastalar (tek ajan veya kombinasyon rejimleriyle) belirlenmiştir. Ayrıca Olumsuz Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri 4.03'e göre hepatotoksisite, alternatif bir neden yokluğunda normalin üst sınırının (ULN)> 5 katı alaninaminotransferaz (ALT) olarak tanımlandı ve grade 3 (ALT 5-203 ULN) veya grade 4 (ALT> 203 ULN) olarak kategorize edildi.

5,762 hasta arasında, 100'ü (% 2) hepatotoksisite geliştirdi ve monoterapiye (% 1,7'ye kadar, P <0,001) kıyasla kombinasyon tedavisi alanların daha yüksek bir oranında (% 9,2) ortaya çıktı. ICI'ler 69 hastada kalıcı ve 31 hastada geçici olarak kesilmiş ve 67 hastaya steroid uygulanmıştır, ayrıca bu hastalardan 10'unun (%14) steroid azaltılmasından sonra tekrarlayan hepatotoksisiteye sahip olduğu belirtilmiştir. 31 hasta ALT iyileşmesinden sonra ICI'lerine devam etmiş olup bunlardan 8'i (%26) tekrarlayan hepatotoksisite geliştirmiştir.

Karaciğer hasarının özellikleri, steroidlere yanıt ve sonuçlar, önceden var olan olası karaciğer hastalığı olan 38 kişi ile önceden var olan olası karaciğer hastalığı olmayan 62 kişi arasında benzerlik göstermiştir, ancak kombinasyon tedavisine bağlı hepatotoksisitenin şiddeti ve sonucu monoterapiden anlamlı olarak farklı değildir. Yaşanan 36 ölümden ikisi ölüm anında karaciğer yetmezliği ile birlikte hem karaciğer metastazlarının ilerlemesi hem de derece 3 hepatotoksisite yaşamıştır. Çalışmada 8 yıllık bir süre boyunca, ICI alıcılarının %8'i bir dereceye kadar ALT yükselmesi sergilemiş olup bu gözlem, ICI monoterapisi için %5-10 ve kombinasyon terapisi ile %30'a kadar bildirilen değerlerle tutarlı olduğu belirtilmiştir.

Derece 3 veya daha yüksek ALT yükselmesinin (53 ULN) genel prevalansı %2’idir ve hepatotoksisite, kombinasyon terapisi ile tedavi edilenlerin (%9) anti-CTLA-4 (%2) veya PD-1 / PD-L1 tedavisi (%1) ile monoterapiye kıyasla daha yüksek bir oranda meydana gelmiştir. Monoterapi için bu oranlar ICI monoterapisi alan hastaların %1-%3'ünde derece 3 veya daha yüksek karaciğer hasarı bildirildiği önceki raporlarla uyumlu olmakla birlikte araştırmacılar kombinasyon tedavisi için hepatotoksisite oranlarının %11 ila %14 arasında değişen yayınlanmış raporlardan biraz daha düşük olduğunu ifade etmişlerdir. Sonuç olarak araştırmacılar kohortlarında, monoterapi ve kombinasyon terapisi ile tedavi edilen hastaların, zirve CTCAE derecesinde ALT yüksekliği de dahil olmak üzere diğer hastalık özellikleri açısından farklılık göstermediğini saptamışlardır. Ayrıca klinik olarak anlamlı ICI ile ilişkili hepatotoksisitenin nadir olduğunu, ancak çoğunlukta kalıcı ICI tedavisinin kesilmesine neden olduğunu belirtmişlerdir. ICI'lar, çoğu tekrarlayan hepatotoksisite yaşamamış olan hastaların büyük bir kısmında yeniden başlatılmıştır.