Medikaynak Search
Üye Ol Üye Giriş
Medikaynak Menü
Üye Olun / Giriş Yapın Medikaynak Icon
Medikaynak Rxmediapharma

Tümörlerdeki yüksek bir neo-antijen yükü, immünoterapiye arttırılmış yanıt ile ilişkilendirilmiş olup bununla birlikte, eşit derecede yüksek mutasyon yükleri içeren tümörler, değişken bağışıklık tepkileri sergiler, bu da ek faktörlerin T hücresi reaktivitesinin gelişimini belirlediğini gösterir. Yapılan çalışmalar ile antijen sunumundaki anormalliklerin ve interferon gama (IFN γ) yollarının, melanom hastalarının immünoterapiye yanıtını etkilediği gösterilmiştir. Araştırmacılar immünoterapiye yanıtı etkileyen ek elementleri tanımlamak ve antijen sunumu için peptit üretmek hücre proteinlerini parçalamak üzere özel olarak belgelenen immünoproteasom üzerinde odaklandıklarını ifade etmişlerdir.

PSMB8 ve PSMB9, immünoproteasom (IP) alt birimlerinden ikisi olup enflamatuar koşullar altında, PSMB5 ve PSMB6 yapısal olarak ifade edilen proteazom alt birimlerinin yerini almaktadırlar. İki immünoproteasom alt biriminin katalitik aktiviteleri PSMB5 ve PSMB6'ninkinden farklı olduğundan, proteazomun klevaj spesifikliği iltihaplanma sırasında değişmektedir ve bunun sonucu farklı peptitlerin oluşturulması olarak açıklanmaktadır. Yapılan çok sayıda çalışma, immünojenik tümörle ilişkili antijenin (TAA) düzenli proteazom veya immünoproteasom tarafından işlenip işlenmediğini değerlendirmiş olup bazı analizler, immünojenik antijenlerin sadece immünoproteazom tarafından oluşturulduğunu göstermekle birlikte diğerleri, hem immünoproteazom hem de düzenli proteazom tarafından veya sadece düzenli proteazom tarafından işlenen immünojenik antijenlerin olduğunu göstermiştir. Araştırmacılar bazı immünojenik antijenlerin, bunların işlenmesi için sadece immünoproteazom alt birimlerine ihtiyaç duyduklarını veya sadece belirli alt birimlerin mevcut olmasını gerektirdiğini belirtmişlerdir. Dolayısıyla immünojenik antijenler, proteazomun farklı formları ile üretilir, ancak hangi antijenlerin tümör bağlamında tümör reddinden sorumlu olduğu bilinmemektedir.

İmmünoproteazom Alt Birimlerinin Aşırı Ekspresyonu

Yapılan önceki çalışmalar, PSMB8 ve PSMB9 immünoproteasom alt birimlerinin melanom hücre dizilerinde aşırı eksprese edildiğini göstermiştir. Bu çalışmada ise, Kanser Genomu Atlas (TCGA) verilerini analiz eden melanom hastalarında genomik ve transkriptomik alterasyonlarını incelenmiş olup bu genlerin yüksek bir amplifikasyon ve aşırı ekspresyonu gözlemlenmiştir. Araştırmacılar küçük hücreli dışı akciğer karsinomunda immünoproteazom alt birimlerinin azalmış ekspresyonunun kötü sonuç ile ilişkili olduğunu bildirmişlerdir. Yapılan bu çalışmada, ilk defa, bu alt birimlerin aşırı ifadesinin, daha iyi sağkalım ve melanomdaki bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerine daha iyi tepki ile ilişkili olduğunu gösterilmiş olup immünoproteazom alt birimlerinin aşırı ekspresyonunun HLA peptitlerinin üretimini etkileyebileceği ve yeni peptit repertuarının daha yüksek bir bağışıklık tepkisine neden olabileceği varsayılmıştır.

Araştırmacılar bu hipotezi test etmek, PSMB8 ve PSMB9 aşırı ekspresyonuna bağlı melanom hücrelerinin HLA peptit repertuarındaki değişiklikleri analiz etmek için HLA peptidomiklerini kullandıklarını ve bu değişikliklerin hastanın infiltrasyonu olan tümör lenfositlerinin (TIL'ler) reaktivitesi üzerindeki etkilerini belirlediklerini bildirmişlerdir. Çalışma ile PSMB8 ve PSMB9 aşırı ifade edildiğinde, sunulan antijenlerin repertuarının değiştiğini ve PSMB8 ve PSMB9 aşırı ifade edildiğinde farklı şekilde sunulan neo antijenlerine ve TAA'lara karşı bağışıklık tepkisinin daha yüksek olduğu bulunmuş olup melanom hastalarında immünoterapi tedavisinin sonucunu tahmin etmenin zor olduğu belirtilmiştir. Yapılan çalışmada araştırmacılar immünoproteazomun aşırı ekspresyonundan sonra farklı olarak sunulan, hasta eşleştirilmiş tümör infiltrasyonlu lenfositlerin antijenlere karşı daha yüksek bir yanıt bulduklarını ve önemli olarak, PSMB8 ve PSMB9 ekspresyon seviyelerinin, melanom hastalarının kontrol noktası inhibitörlerine bağışıklık tepkisinin tümörlerin mutasyon yükünden çok daha güçlü yordayıcıları olduğunu bildirmişlerdir. Bu çalışmanın sonuçları, PSMB8 ve PSMB9 ekspresyon seviyelerinin, immün kontrol noktası tedavisi için melanom hastalarını sınıflandırmak için önemli biyobelirteçler olabileceğini düşündürmektedir.

Medikaynak Referanslar

Kalaora S, Lee JS, Barnea E, et al. Immunoproteasome expression is associated with better prognosis and response to checkpoint therapies in melanoma. Nat Commun. 2020;11(1):896. Published 2020 Feb 14. doi:10.1038/s41467-020-14639-9

+ Tüm Referansları Göster
  1. Benzer İçerikler