İnfantil Başlangıçlı Spinal Müsküler Atrofide Seçici Nöromüsküler Disfonksiyona İlişkin Yeni Kavramlar

İnfantil başlangıçlı Spinal Müsküler Atrofi (SMA), ağırlıklı olarak nörodejeneratif bir fenotipe sahip olup bir temizleme proteini bozukluğundan kaynaklanan hastalıkların tipik bir örneğidir. Motor Nöron Sağkalım (SMN) proteininin düşük düzeyleri sonucu gelişen spinal müsküler atrofi, esas olarak alt motor nöron hastalığı olarak kendini gösterir. Bu çalışma son zamanlarda spinal müsküler atrofi ile ilişkilendirilen yeni moleküler ve hücresel mekanizma kanıtlarını inceleyerek yaygın nörodejeneratif bozuklukları daha iyi anlamak ve tedavi etmek için yeni araştırmaların temeli olacak soruları sormaktadır.

Temizleyici proteinlerdeki bozulmalar nedeniyle gelişen seçici nöron kaybı, birçok nörodejeneratif bozukluğun şaşırtıcı bir yönüdür ve gelişen araştırmaların odak noktasıdır. Yaygın hastalıklarda görülen seçici nöronal duyarlılık araştırmalarına olan ilginin devam etmesinin bir nedeni, Alzheimer ve Parkinson gibi nörodejeneratif hastalıkların artan prevalansıdır. Bu hastalıklarda genetik faktörlerin belirlenmesindeki ilerlemeye rağmen, insan modellerinde seçici nöron kaybı ve işlev bozukluğunun araştırılması oldukça zordur. Bunun bir çözümü daha basit hastalık paradigmalarında nörodejenerasyon nedenlerinin araştırılmasıdır. İnfantil başlangıçlı SMA prototipik örnektir. SMN1 geninde homozigot mutasyonlar, hipomorfik bir paralog olan SMN2 geninin değişmez varlığı ve bunlarla ilgili SMN proteininin düşük düzeylerinin yol açtığı hastalık, nedeni belli nöronların temel protein işlev bozukluğundan etkilendiğini araştırmak için uygun bir seçenek oluşturur. Burada nöromüsküler SMA fenotipine ışık tutmak için yapılan çeşitli klinik öncesi verileri gözden geçirilmiştir.

Bu derlemede yer alan veriler, PubMed veri tabanında 1995 ile 2020 arasında yayınlanmış çalışmaların taranması ile elde edilmiştir.

SMA ve p53

Proksimal kaslar, 5q SMA hastalarında ve model farelerde distal kaslardan daha fazla etkilenir. Proksimal kasları innerve eden motor nöronların seçici duyarlılığını açıklamaya yönelik bir çalışmada p53 saptanmıştır. Hastalığın erken evrelerinde bu motor nöronlarda güçlü p53 aktivasyonu gözlenmiş ve daha sonra periferik dokuların yanı sıra diğer nöronlarda da belirgin hale gelmiştir. Araştırmacılar artan p53 sinyalinin nörodejeneratif fenotipin önemli bir itici gücü olduğu sonucuna varmışlardır.

SMA ve NMJ

SMA hastalığında omurilikteki nöron kusurları veya kaybı hakkındaki araştırmalar uzun süredir SMN proteininin hem erken doğum sonrası gelişimde hem de daha sonra nöromüsküler kavşağın (NMJ) korunmasında bir rolü olduğunu tartışmıştır.

SMA geleneksel olarak bir motor nöron hastalığı olarak tanımlanır. Bununla birlikte, son bulgular ışığında bu alandaki bazı araştırmacılar hastalığı daha çok motor ünite bozukluğu olarak tanımlamaktadır.

Çoğu çalışmanın önerdiği gibi, duyusal-motor bağlantı kusurları motor nöronlardan kaynaklansa da, duyusal fenotipin aracılarını belirlemek için ek çalışma gerekecektir.

Hastalık fenotipini tetiklemede iskelet kasının hücresel rolüne ilişkin gözlemler mevcut SMN satürasyon tedavisinde en etkili sonuçların sağlanmasında özellikle önemlidir.

Sonuçlar ve Geleceğe Yönelik Öneriler

SMN1 ve SMN2 genlerinin keşfinden bu yana SMA moleküler ve hücresel biyolojisi hakkında çok şey öğrenilmiştir. Bununla birlikte SMA fenotipine yönlendiren mekanizmalar hakkındaki kavrayışımız yeterli değildir. SMN satürasyonunun SMA için bir tedavi olarak çok sevindirici olması ile birlikte bu tam bir tedavi değildir. Bu tedavinin başarısı tedavi girişiminin zamanını saptayan klinik öncesi çalışmalardan kaynaklanmaktadır. Bunu sağlayan temel bilim araştırmalarına yapılan yatırımın devam etmesi temel bir önceliktir. Erken tedavi en iyisidir, ancak istenenden daha az kalıcı olabilir ve sıklıkla ölümcül olan bir hastalığı kronik hale getirebilir. Semptomatik hastalara uygulanan tedavi sonuçları orta derecelidir; SMN proteininin bir tavan etkisi olduğunu ve/veya uygulanan satürasyon yolunun sınırlı yararını düşündürür. Potansiyel bir çözüm, yalnızca SMN geninin nöromüsküler sistemdeki kritik gelişimsel ve idame işlevlerinin değil, aynı zamanda bu işlevlerin aracılarının da belirlenmesidir.

Çok düşük SMN düzeyinin karıştırıcı sistemik etkileri düşünülerek, bu çalışmaların hafif SMA modellerinde yürütülmesi savunulmakla birlikte bu tür bir çalışmanın SMA biyolojisi ve tedavisine ek olarak diğer nörodejeneratif hastalıklar hakkında da bilgi vereceğinden yaygın kabul göreceğini düşünülmektedir..