İnsüline Dirençli Yolaklar Romatoid Artritte Hastalık Aktivitesiyle İlişkilendirilebilir Mi?

Yaşlanan popülasyonun %1-2'sini etkileyen romatoid artrit (RA), ağrı, sakatlık ve erken mortalite ile karakterize, sinovyal eklemlerin progresif inflamatuar artropatisidir. RA, enfeksiyon, malignite, sarkopeni ve erken kardiyovasküler (KV) mortalite gibi yaşa bağlı durumlara erken duyarlılıkla ilişkili olmakla birlikte sıklığı tip 2 şeker hastalığında (DM) görülen seviyelere yaklaşmaktadır. RA dahil olmak üzere hem tip 2 DM hem de kronik inflamatuar hastalıklar, RA'da geleneksel olmayan mekanizmalar yoluyla olumsuz KV sonuçlarına katkıda bulunduğu düşünülen bir fenomen olan artmış insülin direnci (IR) ile karakterize edilmektedir. Araştırmacılar RA'da enflamatuar immün hücre aktivasyonunun, oksidatif fosforilasyon ile düşük enerji tüketimli dinlenme durumundan glikolitik yolaklar yoluyla büyük ölçüde artan glikoz tüketimine sahip oldukça metabolik olarak aktif bir duruma metabolik bir geçişle güçlendirildiğini belirtmişlerdir. Glikozun enflamasyon bölgelerine doğru bu sapması, aktif olarak iltihaplı eklemlerde florodeoksiglukoz alımının arttığı pozitron emisyon tomografisi kullanılarak RA'da bir hastalık aktivitesi belirteci olarak kullanılabilmektedir. Glikoz metabolizması ayrıca artmış periferik IR yoluyla enflamatuar yollara yönlendirilmekle birlikte, bu etki RA'da gözlenir ve hastalığı modifiye eden antiromatizmal ilaçlar (DMARD'lar) kullanılarak enflamasyonun etkili bir şekilde bastırılmasıyla tersine çevrilebilir. Metformin, mitokondriyal solunum zinciri kompleksi I'in doğrudan inhibisyonu yoluyla hepatik glikoz üretimini azaltarak hareket eden, filogenetik olarak korunmuş serin / treonin kinaz, AMP ile aktive edilmiş protein kinazın (AMPK) fosforile aktivasyonuna yol açan bir oral biguanid hipoglisemik ajandır. Araştırmacılar hipoglisemik ve insülin duyarlılaştırıcı etkilerine ek olarak, metforminin, ateroskleroz ve murin otoimmün artrit mekanizmalarını AMPK aracılı yollardan aşağı regüle ettiğinin gösterildiğini belirtmişlerdir. Yapılan bu çalışmanın amacı inflamasyonda insüline dirençli yolların rolünü ve romatoid artritte hastalık modifikasyonu için terapötik hedeflemeyi araştırmak olarak açıklanmıştır.

Hücresel glikolitik ve oksidatif fosforilasyonu

Çalışmada RA hastalığı aktivitesi, insülin direnci ve vücut kitle indeksi (BMI) dahil kardiyovasküler risk faktörleri bir İrlanda RA kohortunda değerlendirilmiş olup RA ve osteoartrit (OA) sinoviyal dokudaki glukoz transporter 1 (GLUT-1) ve GLUT-4 aktivitesi immünohistokimya kullanılarak incelenmiştir. Ex vivo RA sinovyal eksplantlarından ve birincil sinovyal fibroblast (SF) hücre kültürü süpernatanlarından proinflamatuar mediyatörlerin spontan salımı, enzime bağlı immünosorbent deneyi ile nicelendirilmiştir. Araştırmacılar fosforile AMP ile aktifleştirilmiş protein kinaz (p-AMPK) ve GLUT-1 protein ekspresyonunun, Western blot analizi ile analiz edildiğini ve hücresel glikolitik ve oksidatif fosforilasyonunun, hücre dışı akı analizi kullanılarak değerlendirildiğini belirtmişlerdir. İnsülin direnci, bağımsız olarak her iki BMI ile ilişkilendirilmiş ve RA sinovyumunda OA sinovyuma karşı artmış GLUT-1 ekspresyonu, vasküler bölgelerde artan ekspresyon ile gösterilmiştir. Çalışmada bunun tersine, RA kaplama katmanında OA kaplama katmanına göre azalmış GLUT-4 ekspresyonu gözlenmiştir. Araştırmacılar metformin varlığında SF'lerde artan p-AMPK protein ekspresyonuna paralel olarak GLUT-1 protein ekspresyonunda azalma gözlendiğini bildirmişlerdir. Ayrıca metformin, RASF'lerde glikolitik aktiviteyi artırmış ve oksidatif fosforilasyonu azaltmıştır. Çalışmada RA sinovyal eksplantlarında ve SF'lerde metformin veya aminoimidazol karboksamid ribonükleotid varlığının, interlökin-6 (IL-6), IL-8 ve monosit kemotaktik protein 1'in spontan üretimini azaltmış olduğu gözlemlenmiştir. Sonuç olarak insülin direnci, RA'da BMI ve sinovit ile önemli ölçüde ilişkili olmakla birlikte RA'da glikoz mevcudiyeti ve inflamasyon arasında farklı bir etkileşim olduğunu düşündürmektedir. Ayrıca, metforminin proinflamatuar mekanizmalar üzerindeki etkisi, RA tedavisinde AMPK-modifiye edici bileşiklerin bir rol oynadığını göstermektedir.