İPF’de mtDNA ve Fibroblast Yanıtları Arasındaki İlişki Araştırıldı

İdiyopatik pulmoner fibrozis (İPF), tanımlanabilir nedenlerin yokluğunda, olağan interstisyel pnömoninin radyografik veya histolojik bulguları ile karakterize, ölümcül bir interstisyel akciğer hastalığıdır ve dolaşımdaki biyolojik belirteçlerle klinik parametreleri içeren prognostik modellerden fayda sağlayacak oldukça değişken bir hastalık seyri gösterir. İPF, transforme edici büyüme faktörü beta-1 (TGFβ1) gibi çözünebilir mediyatörlerle olan etkileşimlerden kaynaklanan miyofibroblastların eksprese eden alfa düz kas aktin (αSMA) ve lokal doku sertliği gibi mekanik etkilerin birikimini içerir. TGFβ1, aktive olmuş hücreleri beslemek için gerekli olan mitokondriyal fonksiyon ve biyoenerjektik değişimleri de düzenler. TGFβ1'in pleiotropik fonksiyonları terapötik hedeflemeyi zorlaştırdığı için, onun "downstream etkilerinin kesilmesi hem daha güvenli hem de daha etkili olabilir. İPF fibroblastları aerobik glikoliz ve doğuştan gelen immün reseptör aktivasyonu için zenginleştirilmiş iken, hücre dışı mitokondriyal DNA (mtDNA) gibi mitokondriyal yaralanmayla ilişkili doğuştan bağışıklık ligandları İPF'de tanımlanmamıştır.

Amerika’dan araştırmacılar, İPF'de mtDNA ve fibroblast yanıtları arasındaki ilişkiyi tanımlamak amacıyla bir çalışma yaptılar. Araştırmacılar çalışmalarında, normal insan akciğer fibroblastlarının mtDNA ile uyararak yanıtları değerlendirdiler ve TGFβ1 uyarımı ve katı substratlar ile doğrudan temasa yanıt olarak ortaya çıkan ve İPF fibroblastlarında kendiliğinden olan glikolitik yeniden programlamanın aşırı mtDNA seviyeleri ile ilişkili olup olmadığını incelediler. İPF'li ve İPF'siz kişilerden alınan bronkoalveoler lavajda (BAL) ve iki longitudinal İPF kohortundan ve demografik olarak eşleşen kontrollerden alınan plazma örneklerinde mtDNA konsantrasyonlarını ölçtüler.

Araştırmacılar mtDNA'ya maruz kalmanın, normal insan akciğer fibroblastlarında αSMA ekspresyonunu arttırdığını gördüler. Normal insan akciğer fibroblastlarında ki TGFβ1 veya katı hidrojellerle olan etkileşimlerle indüklenen metabolik değişiklikler, hücre dışı mtDNA birikimine eşlik ediyordu. Bu bulgular, İPF fibroblastlarının spontan fenotipini çoğaltmaktadır. MtDNA konsantrasyonları, İPF’li BAL ve plazmada artarken, ikinci bölmede, hastalık ilerlemesi ve olaysız sağ kalım ile güçlü ilişkiler sergilendiği görüldü. Araştırmacılar elde ettikleri bulguların, İPF'ye yeni bakış açısı sağlayan, metabolik yeniden programlama, mtDNA, fibroblast aktivasyonu ve klinik sonuçlar arasında önceden bilinmeyen ve son derece yeni bir ilişkiyi gösterdiğini belirttiler.