İyon Kanallarının Akışı Düzenlemeye Yardımcı Olmak için Kullandıkları “Top ve Zincir” Mekanizması

Potasyum ve sodyum iyonlarının hücrelere girip çıkmasına izin veren iyon kanalları, merkezi sinir sisteminde nöronal 'ateşleme' ile beyin ve kalp fonksiyonu için çok önemlidir. Weill Cornell Tıp bilim insanları tarafından yürütülen yeni bir araştırmaya göre, bu kanallar iyon akışlarını düzenlemeye yardımcı olmak için bir "top ve zincir" mekanizması kullanmaktadır.

Nature dergisinin son sayısında yayınlanan çalışma, iyon kanalları hakkında uzun süredir devam eden bir hipotezi doğrulamakla birlikte çoğu hücrede işteki temel biyolojik süreçlerin anlaşılmasında önemli bir ilerlemeyi temsil etmektedir. Top ve zincir mekanizmasının, elektron-mikroskopi teknikleri kullanılarak doğrudan görüntülenmesi, iyon kanalı fonksiyonunu iyileştirmek için onu hedefleyen ilaçların tasarlanması için yeni bir açı da sağlayabilmektedir. İyon kanalı anormallikleri epilepsiler, kalp aritmileri, şizofreni ve diyabet gibi uzun bir hastalık listesi ile ilişkilendirilmiştir.

Weill Cornell Medicine'de anesteziyoloji fizyolojisi ve biyofizik doçenti olan Dr Crina Nimigean, bilim insanlarının 1970'lerden beri bu mekanizmanın atomik bir resmini elde etmeye çalıştıklarını ve şimdi de bunun önemli bir ilaç hedefi haline gelebileceğini belirtmiştir. Nöronal sinyalizasyon ve kalbin atması için gerekli olanlar da dahil olmak üzere birçok iyon kanalı türü, belirli bir uyaran uygulandığında hücrenin içine veya dışına iyon akışına izin vererek fiziksel olarak açılacaktır. Bununla birlikte, iyon akışını nöronların, kalp kası hücrelerinin, diğer hücre tiplerinin taleplerini karşılamak için yeterince yüksek frekanslarla açmak ve kapatmak üzere, bazı iyon kanallarının iyon akışını durdurmak için ek bir hareket mekanizmasına ihtiyacı vardır ki uyaran hala mevcut olduğunda ve kanal yapısı prensip olarak "açık" durumda olduğunda bile.

Sahadaki araştırmacılar, biyokimyasal deneylere dayanarak, 1973'ten beri, bu anında hareket mekanizmasının bir zincirdeki bir küvet tapasına veya "top ve zincir" yapısına benzediğinden şüphelenmektedirler. Ancak bunu doğrudan atom ölçeğinde görüntüleme yöntemleriyle doğrulamak zorlu bir iştir. Bunun başlıca nedeni, bu kanalların memelilerdeki karmaşıklığı ve görüntüleme amaçları için normalde diğer hücre zarı bileşenlerine bağlandıkları hücre zarı benzeri bir ortamda yeniden yapılandırılma güçlüğüdür.

MthK Görüntüyü Kolaylaştıran Önemli Basitleştirmelere Sahip

Dr. Nimigean kimsenin bu sürecin gerçekte nasıl göründüğünü ve çalıştığını tam olarak bilmediğini ve top kanalın açılmasını engelliyor mu, aslında içeri girip gözeneği tıkıyor ya da alternatif olarak kanalın biçimini dolaylı olarak değiştiriyor mu şeklinde sorulara cevap aradıklarını belirtti. Dr. Nimigean ve meslektaşları, derin deniz jeotermal havalandırmalarında bulunan bakteri benzeri bir tür olan Methanobacterium thermoautotrophicum'dan bir potasyum iyon kanalı görüntüleyerek bu zorluğun üstesinden gelebilmişlerdir. MthK kanalının, yapısal olarak nöronların ve diğer birçok hücre tipinin düzgün fonksiyonu için çok önemli olan memeli BK potasyum kanalına yapısal olarak benzer olduğu bilinmekle birlikte MthK, görüntüyü kolaylaştıran önemli basitleştirmelere de sahiptir.

Bilim insanları, atomik çözünürlüklü görüntüler elde etmek için ışıklı nesneler yerine elektronları zıplayan düşük sıcaklıklı elektron mikroskobuyla (cryo-EM), kalsiyum ile açıldığında ve kapatıldığında MthK kanalının resimlerini elde etmişlerdir. Bu resimler, MthK kanalı kalsiyum ile aktifleştirilmiş açık durumda olsa bile, iyonların aktığı yolun kanal yapısının gözeneğine yapışan esnek bir eleman tarafından tıkandığını ortaya koymuştur. Bilim insanları, bu tıkaç mekanizmasının işlevini, 'top ve zincir' genetik olarak silindiğinde, kalsiyumla aktive edilen MthK kanalından potasyum iyonlarının akışının artık düzenlenmediğini göstererek doğrulamışlardır. Dr. Nimigean, insan hücrelerindeki farklı potasyum kanalı sınıflarının, kanal yapılarında çok benzer olduğunu bu nedenle, belirli bir kanalı bloke eden ilacın, diğer potasyum kanallarını da etkileme eğiliminde olacağını ve bunun istenmeyen birçok yan etkiye sahip olabileceğini ifade etmiştir. Ayrıca Nimigean, görüntüleyebildikleri bu top ve zincir yapısını anlamak ve hedeflemek, potasyum kanallarını terapötik olarak çok daha spesifik bir şekilde modüle etmeye izin verebileceğini belirtmiştir.