Kan-Beyin Bariyerindeki Aktif Akış Taşıyıcıları

Kan-beyin bariyeri (BBB), beyni potansiyel olarak zararlı endojen ve eksojen maddelerden koruyarak beyin homeostazisine katkıda bulunur. ATP-bağlayıcı kaset (ABC) gen ailesinin BBB aktif ilaç akışlı taşıyıcıları, MSS'den ilaç dağıtımı ve ortadan kaldırılmasının önemli belirleyicileri olarak giderek daha fazla kabul edilmektedir.

ABC taşıyıcıları, tüm memeli türlerinde hücresel membranlar boyunca çözünen maddelerin translokasyonu için ATP hidrolizinin enerjisini kullanan çok bölgeli integral membran proteinleridir. ABC taşıyıcıları, tüm protein ailelerinin en büyüklerinden birini oluşturur ve kanserlere ve patojenik mikropların ilaçlara direnci dahil olmak üzere birçok önemli biyomedikal fenomenin merkezinde yer alır. ABC taşıyıcılarının yapısının ve fonksiyonunun aydınlatılması, işlevlerini kontrol etmek için ajanların rasyonel tasarımı için gereklidir.

ABC taşıyıcıları, ilaç dispozisyonu ve yanıtı için giderek artan bir şekilde önemli kabul edilmektedir. İnsan çoklu ilaç direnci (MDR1) (ABCB1) geninin şifrelenmiş ürünü olan P-glikoprotein (Pgp), bu taşıyıcının, günümüzde klinik kullanımda yapısal olarak farklılaşan çeşitli ilaçlar dahil olmak üzere geniş bir substrat spesifitesine sahip olmasıyla özel bir klinik ilgiye sahiptir. Ayrıca, bu akış taşıyıcının mide bağırsak sistemi ve beyin kılcal damar endotel hücreleri gibi belirli doku bölümlerinde ekspresyonu, birçok ilacın ağızdan emilimini ve MSS girişini sınırlar. Pgp, BBB'yi oluşturan çok büyük çeşitte lipofilik ilaçları beynin kapiller endotelyal hücrelerinden aktif olarak taşıyabilen BBB'nin temel bir öğesi olarak gösterilmiştir. BBB'deki ABC akış taşıyıcıların sonuçları, beyne nüfuz edebilecek ilaçların negatif toksik etkilerini asgariye indirmek veya bunlardan kaçınmaktır. Ayrıca, epilepsi gibi nörolojik bozukluklar, BBB'de ABC akış taşıyıcıların aşırı ekspresyonu ile ilişkili olabilir ve bu da tedavi edici ilaca dirençle sonuçlanır.

Akış Modülasyonu Bir Çok Hastalık İçin Umut

Pgp eksprese eden hücre dizilerinin kullanımı, Pgp baskılanmış farelerin üretimi ve ayrıca hayvanlarda Pgp inhibitörleri kullanılarak yapılan çalışmalar, ilaç dispozisyonu için aktif nakil süreçlerinin rolü hakkında daha iyi bir anlayışa katkıda bulunmuştur. Pgp'ye ek olarak, çoklu ilaç dirençli protein (MRP; ABCC) familyasına ait ABC taşıyıcıları ve meme kanseri direnç proteini (BCRP; ABCG2) ilaç dispozisyonunda rol oynar. Bununla birlikte, memeli ABC taşıyıcıları ailesi, çok daha geniş bir ailedir ve fonksiyonel olarak çok çeşitlidir.

BBB'yi oluşturan beyin kılcal endotel hücrelerinin luminal bölgedeki yerleşimleri, akım pompaları gibi güçleri ve ilaç taşıyıcıları gibi çoklu özelliğinden dolayı, Pgp, MRP2 ve BCRP gibi ABC taşıyıcıları, tedavi edici ilaçların beyne girmesi için BBB'yi modifiye etmek üzere tasarlanmış manevralar için açık bir hedeftir. Dahası, BBB'deki bu tür ABC taşıyıcılarının, epilepsi gibi beyin hastalıklarının farmakolojik özelliklerinin önemli bir patomekanizması olarak aşırı eksprese edildiğini gösteren biriken kanıtlar göz önünde bulundurulduğunda, bu taşıyıcıların farmakolojik modülasyonu, bu tür hastalıklarda tıbbi intraktabilitenin üstesinden gelmek için yeni bir rasyonel strateji oluşturabilir. Daha spesifik taşıma inhibitörleri, spesifik antikorlar, baskılanmış veya transgenik hayvanlar ve in vivo görüntüleme teknikleri gibi gelişmiş araçların mevcudiyeti, 11C etiketli substratlarla pozitron emisyon tomografisi (PET) kullanılarak, farklı ABClerin daha ayrıntılı bilgisinin edinilmesini ve fizyolojik ve patolojik koşullar altında beyne ilaç aktarımını modüle etmek için etkileşimleri kolaylaştıracaktır.