Kanser Aşılama İmmünoterapisinde Yeni Gelişmeler

Yapılan çalışmalar immünoterapinin son yıllarda kanser tedavisi paradigmasında devrim yarattığını göstermiştir olup kanser immünoterapisi için çeşitli yöntemler arasında aşılar, sürekli antitümör bağışıklık tepkisi ve kalıcı tümör regresyonu sağlamaK dikkat çekmiştir. Neoantijenler olarak adlandırılan tümöre özgü antijenler, tümöre özgü antitümör immünojenisitesini uyarabilen genom kodlamasındaki rastgele somatik mutasyonlar nedeniyle konakçı sistemde kendiliğinden peptit değildir ve vaatlere rağmen, neoantigen bazlı kanser aşıları, klinikte terapötik performanslarını sınırlayan antijen işleme ve sunum için dendritik hücrelerin (DC) yetersiz aktivasyonundan muzdariptir. DC'ler, antijen alımı ve sunumu için doğal ve adaptif bağışıklığı birleştirmek ve sonuçta tümöre özgü sitotoksik T lenfositleri (CTL) aktive etmek için naif T hücrelerini çapraz olarak hazırlamak için kanser immünoterapisinde ve önemli hücre alt-gruplarındaki anahtar koordinatörler olup tip I interferonların DC'ler tarafından antijen sunumu için çok önemli olduğu iyi tanımlanmıştır. Yapılan son çalışmalar, interferon genlerinin (STING) uyarıcısına rağmen, toll benzeri reseptörlerin (TLR'ler) ve mitokondriyal antiviral sinyal proteininin (MAVS) hepsinin tip I IFN'yi düzenlediğini ve CD8 + T-hücrelerinin DC prime edilmesi, STING-eksik farelerde spesifik olarak köreltildiğini, bunun da T-hücresi aktivasyonu için STING yolunun önemli rolünü ima ettiğini göstermiştir. Yapılan bu çalışmada ise araştırmacılar, DC'lerin antijen sunum etkinliğinin STING aktivasyonu ile arttırılabileceğini ve böylece antitümör T hücresi immün yanıtını destekleyebileceğini varsaydıklarını ve kavram kanıtı için, kişiselleştirilmiş kanser immünoterapisi için STING yolunu hedefleyen bir nano aşı tasarladıklarını belirtmişlerdir. Nanoaşının, asitle aktive edilebilir bir misel nanoparçacık, neoantigen ve bir STING agonisti, 5,6 dimetilksantenon-4-asetik asitten (DMXAA) oluşturulduğu bildirilmiştir.

STING agonisti ve neoantigenleri birleştiren nano aşılar

Nanoparçacıklar, intrinsik endozom kaçış kabiliyeti ile neoantigenslerin sitosol salınımını kolaylaştırabilir ve STING agonisti, tip I IFN salgılanmasını sağlamak ve müteakip T hücresi hazırlamayı teşvik etmek için DC'lerde STING yolunu aktive edebilir. Araştırmacılar bu arada neoantijenlerin, tümöre özgü bir T hücresi bağışıklık tepkisini ortaya çıkarmak için nano aşılara entegre edildiğini ve nano aşının, immünokompetan fare modellerinde tümör büyümesini ve hem B16 OVA melanomunun hem de 4T1 meme tümörlerinin oluşumunu önemli ölçüde inhibe ettiğini belirtmişlerdir.

İlk olarak, STING agonisti, DC'ler içindeki terapötik rejimleri serbest bırakırken kan dolaşımı sırasında ilacın sızmasını önlemek için diblok kopolimerlerin omurgasına kovalent olarak konjüge edilmiştir. İkinci olarakta, STING agonisti ve neoantigenleri birleştiren nanoaşılar, DC'lerin STING yolunu aktive ederek adaptif bağışıklık tepkisini arttırabileceği belirtilmiştir. Ayrıca, bu çalışmada kullanılan hem DMXAA hem de antijenler, klinik çeviri için insan STING agonistleri ve insandan türetilmiş neoantigenler ile kolayca değiştirilebilir. Araştırmacılar nano aşıların, DC alımını teşvik etmek ve neoantigenlerin sitozol salınımını kolaylaştırmak için lenf düğümlerinde verimli bir şekilde birikmiş olduğunu ve bu arada, STING agonistinin, interferon-β salgılanmasını sağlamak ve neoantigen ile T-hücresi primerliğini arttırmak için DC'lerde STING yolunu aktive ettiğini belirtmişlerdir. Sonuç olarak çalışmada nano aşının, immünokompetan fare modellerinde tümör büyümesini, B16-OVA melanomunun ve 4T1 meme tümörlerinin oluşumunu önemli ölçüde inhibe ettiği gözlemlenmiştir. Araştırmacılar nano aşının, kişiselleştirilmiş kanser immünoterapisi için yeni bir bakış açısı sağlayabileceğini ifade etmişlerdir.