Kanser Hücreleri Çevrelerine Göre Nasıl Enerji Tüketimini Değiştirir?

UT Southwestern araştırmacıları, insan akciğer kanseri hücrelerini kullanarak, hücrelerin genel olarak çevrelerine göre enerji tüketimini nasıl değiştirdiğini ayrıca kanser hücrelerinin enerji kullanımını en üst düzeye çıkarmak için bu ipuçlarını nasıl geçersiz kıldığını keşfettiler.

Lyda Hill Biyoinformatik Bölümü başkanı ve hücre biyolojisi profesörü olan Gaudenz Danuse, kanser hücrelerinin, tümörün büyümesi ve yayılması sırasında değişken mekanik koşullar yaşadığını bu nedenle mekanik koşulların da glikolizi (hücrenin enerji kullanımı) etkileyip etkilemediğini merak ettiklerini çünkü glikolizdeki artışın kanserin en belirgin özelliği olduğunu belirtti.

Danuse, hücrenin mikroçevresinin mekaniği, büyüme, hayatta kalma, ölüm ve hücre şeklindeki değişiklikler gibi işlev gördüğünü ayrıca tüm bu davranışların enerji gerektirdiğini ancak hücrelerin mikro çevrelerine göre enerji kullanımlarını nasıl değiştirebileceğinin hiç araştırılmadığını sözlerine ekliyor. Hücreler, iskeletlerini oluşturan proteinler aracılığıyla etraflarındaki dokuların, malzemelerin sertliğini hissedebilirler. Akciğer hücreleri özellikle her nefeste gerilir ve büzülür; bununla birlikte akciğer dokuları pulmoner fibroz veya kanser gibi bazı durumlar geliştiğinde sertleşir. Danuser’in ekibi araştırmalarına enerji kullanımı ve doku sertliği arasındaki etkileşimi inceleyerek başladılar.

Araştırmacılar öncelikle normal akciğer hücrelerini sert ve yumuşak yüzeylerde ayrı ayrı büyüttüler. Bunun için sert bir kolajen ile kaplanmış cam veya daha yumuşak, daha jelatinimsi bir kolajen ile kaplanmış cam kullandılar. Ekip sonuç olarak, yumuşak yüzeylerde yetişen hücrelerin enerji kullanımını rutin olarak azalttıklarını gösteren metabolizmaları ölçerek bulmuşlardır. Başka bir deyişle, sert yüzey daha fazla metabolit kullanırken yumuşak yüzey daha az metabolit kullanmıştır.

TRIM21 Proteininin Hücre İskeletine Etkileri

Ekip daha sonra bunun nasıl kontrol edildiğini araştırdı ve özellikle hücrelerin, glikoz metabolizması için gerekli aynı miktarda bir kritik enzim olan fosfruküktokinaz (PFK) yapıp yapmadığını sorguladı. Araştırmacılar, PFK'yı yeşil, parıldayan, yumuşak ve sert yüzeylerde bu etiketli enzimi içeren büyüyen hücrelerle birleştirerek, başlangıçta aynı miktarda enzimin üretildiğini, ancak yumuşak yüzeylerde yetişen hücrelerde çok daha az olduğunu buldu. Ayrıca araştırmacılar, bir şeyin yumuşak yüzeyi algılaması ve ardından PFK'yi yapıldıktan sonra temizlemesi gerektiği sonucuna vardılar.

Araştırmacılar daha sonra, akciğer kanseri hücrelerinin benzer şekilde davranıp davranmadığını merak etti ve böylece aynı sert ve yumuşak yüzeylerde kanserli akciğer hücreleri büyüttüler. Sonuç olarak, sert hücreler üzerinde, tıpkı sağlıklı hücreler gibi bol miktarda enerji kullanımı bulmalarına rağmen yine de parçalanma metabolitlerini ölçmeye dayanan yumuşak yüzeylerde yüksek enerji kullanımı buldular. Bunu sağlam akciğerlerde olup olmadığını teyit etmek için ekip aynı metabolitleri ölçmüş.

Araştırmacılar yaptıkları deneylerden, glikoliz için sınırlayıcı enzim olan PFK'nın, hücreler daha yumuşak dokularda büyütüldükten sonra bir şekilde çıkarıldığını biliyorlardı. Bu bulgu, araştırmacıların hücrenin iskeleti ve sistemi arasında protein bozulması veya gereksiz enzimlerin çıkarılması ile ilgili bağlantı aramasına neden oldu. Ekip, biyoenformatik bir analizde tespit ettikleri 18 proteinin her birini, parçalanma için PFK'yı hedefleyen adaylar olarak sistematik şekilde boşalttı, bu adaylardan hangilerinin çıkarıldıklarında hücrenin enerji kullanımını artıracağını ve akciğer tümör hücrelerinde gözlenen geçersiz kılmayı taklit edeceğini sorguladı. Araştırmacılar TRIM21 proteinini buldular, daha kalın hücre iskelet demetlerinin TRIM21'i dizilediklerini ve yıkım için diğer proteinleri hedeflemesini engellediğini keşfettiler. Danuser, hücre daha yumuşak bir yüzeyde büyüdüğünde, demetlerin ince olduğunu ve TRIM21'i serbest bıraktığını ayrıca PFK ile etkileşmesine izin verdiğini, böylece enzimin bozulduğu ve glikoz metabolizmasını azalttığını belirtti. Kanser hücreleri ise iskeletlerini farklı şekilde düzenler. Başka bir deyişle TRIM21, iskelete yapışmış halde kalır, bozulma ve metabolizmayı yüksek tutmak için metabolik enzimleri hedeflemez.

Araştırmacılar ayrıca, kanserde klinik olarak bildirilen TRIM21'in genetik mutasyonunun, TRIM21 proteininin topaklanmasına yol açtığı ve TRIM21 hücre iskeletine yapışmak yerine kendi kendine yapışarak onu inaktif hale getirdiği sonucuna ulaştılar. Danuser son olarak, kanser hücrelerinde TRIM21 fonksiyonunun sekestrasyon yoluyla bastırılması katkıda bulunabileceğini belirtti.