Kanser Hücreleri Tümör Mikro Ortamlarında Hayatta Kalmaya Nasıl Uyum Sağlar?

Hücrelerin hayatta kalmak ve gelişmek için enerjiye ihtiyacı vardır. Genel olarak, oksijen varsa, hücreler glikozu karbondioksite oksitleyecektir ve bu da arabanızda benzin yakmak gibi çok etkilidir. Bununla birlikte bilim insanları, yeterli oksijenin varlığında bile, birçok kötü huylu hücrenin, bunun yerine glikozu laktik aside fermente etmeyi seçtiğini ve bunun çok daha az verimli bir süreç olduğunu ifade etmişlerdir. Bu metabolik adaptasyon, ilk olarak Otto Warburg tarafından neredeyse bir asır önce tanımlandığı üzere Warburg Etkisi olarak adlandırılmaktadır. O zamandan beri, hücrelerin bir Warburg Etkisi sergilemesini evrimsel olarak seçecek koşullar, çok daha az verimli olduğu ve toksik atık ürünler ürettiği için tartışılmaya devam etmektedir. Moffitt Kanser Merkezindeki Kanser Fizyolojisi Bölümünde ilk yazar ve araştırmacı bilim insanı olan Mehdi Damaghi, Warburg Etkisi’nin yanlış anlaşıldığını çünkü bir hücrenin onu oksitleyerek çok daha fazla enerji elde edebildiği zaman glikozu fermente edeceğinin mantıklı olmadığını ifade etmiştir. Mehdi Damaghi, mevcut çalışmalarının, erken evre kanserlerde var olan ve bir Warburg fenotipini seçecek mikro çevre koşullarını tanımlayarak bu sorunun kalbine indiğini belirtmiştir. Ayrıca Mehdi Damaghi, bunun önemli olduğunu, çünkü bu tür hücrelerin çok daha agresif ve ölümcül kanserlere yol açma olasılığının yüksek olduğunu sözlerine eklemiştir. Warburg Etkisi için seçilen koşulları ve hücrelerin bu metabolik adaptasyonu ifade edebileceği mekanizmaları daha iyi anlamak için Moffitt araştırmacıları, habis olmayan hücreleri erken karsinojenez sırasında mevcut olan, in situ duktal karsinoma (DCIS) olarak bilinen zorlu tümör mikro ortamına maruz bırakmışlardır. DCIS, göğüs kanalları içindeki hücrelerin kontrolsüz büyümesi olarak tanımlanmakla birlikte meme kanserinin teşhis edilebildiği en erken aşamadır. İnvazif olmadığı düşünülmesine rağmen, vakaların bir kısmında invaziv kansere yol açabileceği bildirilmiştir. Proceedings of the National Academy of Sciences'da yayınlanan yeni bir araştırma makalesinde Moffitt ekibi, bu koşulların hücrelerin bir Warburg Etkisi ifade etmesi için seçildiğini göstermişlerdir.

DCIS'in tümör mikro ortamındaki zayıf metabolik koşulları

Araştırmacılar, DCIS içindeki sert tümör mikro ortamındaki faktörlerin, düşük besinler, düşük oksijen ve yüksek asitlik gibi karmaşık etkileşiminin, bu zorlu koşullarda hayatta kalmak ve gelişmek için pre-malign hücrelerin bir Warburg fenotipini eksprese etmesine yol açabileceğini varsaydıklarını bildirmişlerdir. Teorilerini test etmek için araştırma ekibi, düşük glikolitik meme kanseri hücrelerini 12 ila 18 ay boyunca bu farklı mikro çevre seçim baskılarına (düşük oksijen, yüksek asitlik, düşük glikoz ve açlık) maruz bırakmışlardır. Bu seçimden sonra, kanser hücrelerinin ayrı ayrı klonları izole edilmiş olmakla birlikte metabolik ve transkriptomik profilleri için karakterize edilmişlerdir. Elde ettikleri sonuçlar, DCIS'in tümör mikro ortamındaki zayıf metabolik koşulların, bu habis öncesi hücrelerin, transkripsiyonel yeniden programlama yoluyla bir Warburg fenotipi seçmesine yol açtığını göstermiştir. Özellikle araştırmacılar, transkripsiyon faktörünün, KLF4'ün aktivasyonunun ve stabilizasyonunun, kanser hücrelerinin zorlu ortamda hayatta kalabilecek bir fenotipe adapte olmasına izin verdiğini bulduklarını bildirmişlerdir. Kıdemli yazar ve Kanser Fizyolojisi Bölümü Başkanı olan Robert Gillies, bu özel sistemde bu fenotipten KLF4 açıkça sorumlu olsa da, farklı hücre soylarının bu metabolik adaptasyon ihtiyacını çözmek için kendi yaklaşımlarını geliştirmesini beklediklerini ifade etmiştir. Ayrıca Robert Gillies, buna işlevsel eşdeğerlik dediklerini belirtmiş ve bu fenotipin zorlu mikro çevre koşulları tarafından seçildiğini açıkça gösterdiklerini sözlerine eklemiştir.