Kanser İmmünoterapisinde Yeni Ortaya Çıkan Hedefler: Neoantijenlerin Rolü

Bağışıklık sistemini tümörlere saldırmaya yönlendiren kanser immünoterapileri, metastatik melanom, akciğer kanseri, mesane kanseri ve diğer tümör tiplerinde hastalarda kalıcı klinik tepkilere aracılık etmiştir. İmmünoterapilerin ortak amacı, bağışıklık sistemini kanser hücrelerini yok etmek için canlandırmaktır. T hücresi öldürme eyleminin aktivasyonu, tümör antijenlerinin spesifik tanınması ile sağlanan pozitif sinyaller, aktive edici reseptörler ve bağışıklık kontrol noktası reseptörleri tarafından sağlanan negatif sinyaller arasındaki bir dengedir. Bu nedenle, bu dengenin terapötik manipülasyonu, bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri (yani, antiprogramlı hücre ölüm proteini 1 (PD-1), anti programlı ölüm-ligandı 1 (PD-L1) veya antikitotoksik T-lenfosit antijen 4 antikorları kullanılarak negatif sinyallerin kısıtlanmasıyla elde edilebilir) immünosüprese tümör ortamında T-hücresi fonksiyonunu eski haline getirmek için tasarlanmıştır.

Sağlıklı Dokulara Zarar Vermeden Tümörlerin Yok Edilmesi

Bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri ile kanser tedavilerinin başarısı, kanser hastalarının tedavisini dönüştürmek ve kanser araştırmalarını teşvik etmektedir. İmmün kontrol noktası inhibitörlerini hedefleyen tedaviler, çeşitli kanser türlerine sahip hastalarda, ancak hastaların sadece bir kısmında, benzeri görülmemiş dayanıklı ve uzun süreli yanıt oranları göstermiştir. Bu nedenle, immünoterapiyi daha kesin ve daha az toksik hale getirmek için yeni yaklaşımlara ihtiyaç vardır. Yeni nesil sekanslama teknolojilerinin ilerlemeleri, tek bir tümörün eksoomunda bulunan genlerdeki somatik mutasyonların hızlı bir şekilde tespit edilmesine izin verdi. Sadece tümör hücreleri tarafından eksprese edilen mutasyona uğramış peptitler olan neoantijenlerin hedeflenmesi, sağlıklı dokulara zarar vermeden anti tümör T hücresi yanıtlarını ve tümör yıkımını mümkün kılabilir. Şu anda, neoantijenler, tümör klinik örneklerinde genomik tabanlı hesaplama araçları kullanılarak tanımlanabilir. Klinik çalışmalarda araştırılan neoantijenleri hedefleyen iki ana tedavi yöntemi; kişiselleştirilmiş aşılar ve tümör infiltre eden lenfosit bazlı uyarlamalı T-hücre tedavisidir. Bu i̇ncelemede araştırmacilar neoantijenlerin daha geniş bir kanser grubunda kanser i̇mmünoterapisini kişiselleştirmek ve yönlendirmek için acil hedefler olarak kullanmanın faydaları ve zorluklarını açıkladılar.

T hücresi yanıtlarının genişlemesi (aşılama veya hücresel terapi ile) ve kontrol noktası inhibisyonu, tümörlerin bağışıklık kontrolünü sağlamak için sinerjik stratejileri temsil eder ve bu nedenle bunların kombinasyonlarının etkinliği artırması mantıklı bir fikir gibi görünmektedir. Şu anda neoantijen bazlı immünoterapinin kontrol noktası inhibitörlerinden önce, sonra veya eşzamanlı olarak verilmesi gerekip gerekmediği bilinmemektedir. Aşılamanın, uyarlamalı T-hücre terapisi ile kombinasyonu, aktarılan T-hücrelerinin etkinliğini arttırmak için birleştirilebilen sürekli bir bağışıklık tepkisine neden olabilir ve mümkünse klinik çalışmalarda test edilmelidir. Bu alanın, önümüzdeki birkaç yıl içinde immünojenik neoantijenlerin daha iyi tespiti, tekniklerin ve dağıtım platformlarının standartlaştırılması, ayrıca yüksek uzmanlığa sahip merkezlerde personel yetiştirmesi açısından ilerlemesi beklenmektedir.