Kanser Progresyonuyla İlişkili Biyobelirteçler

Yapılan çalışmalar kanser metastazının, kanser hastalarında önde gelen ölüm nedeni olduğunu göstermiştir. Çok çeşitli insan kanserlerinde en sık itici iki mutasyon olan PI3K/AKT yolunun aktivasyonu ve tümör baskılayıcı TP533'ün işlev kazancı mutasyonu dahil olmak üzere kanser progresyonunu ve metastazı arttıran çok sayıda yol bulunmuştur. Bu nedenle araştırmacılar, bu yollar arasındaki mekanik etkileşimin araştırılmasının, metastatik kanserlerin progresyonuna karşı yeni terapötik fırsatların belirlenmesi için son derece önemli olduğunu vurgulamışlardır. Mutant TP53'ün fonksiyon kazanımını sergilediği mekanizmalardan biri, p53 ailesi üyesi ve p63 izoformu TAp633'ün inhibisyonu olmakla birlikte araştırmacılar TAp63'ün çok önemli bir tümör ve metastaz baskılayıcı olduğunu bildirmişlerdir. TAp63 içermeyen fareler, akciğer, karaciğer ve beyne metastaz yapan meme adenokarsinomları olmak üzere yüksek oranda metastatik tümörler geliştirmekle birlikte, murin ve insan meme epitelyal hücrelerinde (MEC'ler) TAp63'ün silinmesi, bunların tümör başlatan hücrelere dönüşümünü tetikler, bu da uzak bölgelere metastaz yapan meme adenokarsinomlarına yol açar.

Araştırmacılar TAp63'ün insan meme kanserlerinde tümör baskılayıcı aktivitesinin temel rolünün, ekspresyonunun tümör derecesi ile ters korelasyonundan dolayı açık olduğunu belirtmişlerdir. TAp63'ün tümör ve metastatik baskılayıcı aktivitesi, gen ekspresyonunun transkripsiyonel regülasyonuna dayanır ve şimdiye kadar, TAp63'ün Dicer ve miRNA'lar dahil olmak üzere protein kodlayan genlerin ekspresyonunu kontrol ettiği gösterilmiştir. Yapılan bu çalışmada, TAp63'ün uzun kodlamayan RNA'ların (lncRNA'lar) ekspresyonunu yönettiği ve özellikle bu TAp63 ile düzenlenen onkojenik lncRNA'lardan veya TROLL'lerden ikisinin seviyelerinin ve fonksiyonel aktivitelerinin, çok çeşitli insan kanserlerinin progresyonu ve tümör derecesi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Araştırmacılar meme kanserini bir model sistem olarak kullanmak ve ardından bulgularını ksenograft fare modelleri, TCGA veri kümeleri ve 723 klinik vaka dahil olmak üzere bir pan-kanser yaklaşımı kullanarak genişlettiklerini, bunun lncRNA'ların tümörijenik ve metastatik potansiyeline, etkileşen proteinlerinden biri olan WDR26'nın aracılık ettiğine dair moleküler ve fonksiyonel kanıt sağladığını belirtmişlerdir.

TAp63 ile düzenlenen lncRNA'lar

Çalışmada ilerlemiş kanserler için tipik olduğunu bulunduğu WDR26'nın sitoplazmik lokalizasyonunun, TROLL-2 ve TROLL-3 tarafından mekik proteini NOLC1 aracılığıyla kontrol edildiği ve AKT ile etkileşim ve Ser473 üzerinde aktive edici fosforilasyonunun indüksiyonu dahil olmak üzere WDR26'nın proonkojenik ve metastatik aktiviteleri için gerekli olduğu bildirilmiştir. Araştırmacılar iki TROLL ve WDR26 arasındaki fiziksel ve fonksiyonel etkileşimin, bu lncRNA'ların yüksek seviyelerinin yanı sıra yüksek TROLL-3 ve WDR26 seviyelerinin kötü prognoz ile ilişkili olduğu bazal benzeri meme kanserleri ve melanomlar için özellikle önemli olduğunu belirtmişlerdir. Ayrıca araştırmacılar birlikte ele alındığında, bulgularının, TAp63 ile düzenlenen lncRNA'lar (TROLL'lar) aracılığıyla AKT yolağının aktivasyonu için çok önemli bir mekanizma tanımladığını ve TP53'te değişiklikler ve PI3K/AKT yolağının hiperaktivasyonu ile metastatik kanserlere karşı daha etkili tedavilerin yolunu açmakta olduğunu vurgulamışlardır. Sonuç olarak, geniş bir agresif kanser dizisinin fare modellerini kullanarak ve bir pan-kanser analizi gerçekleştirerek, kanser progresyonuyla ilişkili biyobelirteçleri belirlemiştir. Araştırmacılar çalışma verilerinin, mutant TP53 veya PI3K/AKT yoluna bağlı insan tümörlerinin tedavisi için terapötik hedefler olarak bu lncRNA'ların ve WDR26'nın uygulanması için klinik öncesi mantık sağladığını belirtmişlerdir.