Kanser Tedavisinde NTRK Füzyonlarının Hedeflenmesi

Nörotrofik tirozin reseptörü kinazları (NTRK), sinir sisteminin gelişiminde ve fonksiyonunda önemli bir rol oynar. NTRK ağrı regülasyonu ve termoregülasyona dahil olur, NTRK2 hareketi, hafızayı, bilişi, ruh halini, iştahı, vücut ağırlığını kontrol eder, NTRK3 propriyosepsiyon işlevi için önemlidir. Üç gen NTRK1, NTRK2 ve NTRK3 tarafından kodlanan üç reseptör (TrkA, TrkB ve TrkC) vardır. Üç protein, ekstrasellüler bağlanma alanı ve transmembran bölüm ve bir intrasellüler bölüm olarak yapılandırılmıştır. Ligand bağlanması, reseptörün homodimerizasyonu ve fosforilasyon ile sonuçlanır. Bunu, göç, hücre farklılaşması, sinaps oluşumu ve proliferasyonun artmasıyla sonuçlanan MAPK / ERK, PI3K / AKT ve PLC / PKC gibi iyi bilinen sinyal yolaklarının aşağı aktivasyonu izler. Üç ligand ayrıca bir transmembran glikoproteini olan p75 nörotrofin reseptörünü (p75NTR) bağlar. Bu reseptörlerle bağlanma, nöronal fonksiyonların düzenlenmesi ve hayatta kalma için önemli olan proteinlerle etkileşime neden olur.

NTRK füzyonları 1982'den beri bilinmektedir. NTRK füzyonlarında 3’ bölgesi bir başka füzyon partnerinin 5’ bölgesi ile birleşir ve bu da dimerize bir kimerik resepstör proteini oluşturur. Bu durumu bir TRK kinaz bölgesinin kontrolsüz aktivasyonu takip eder. Bu onkogenik füzyonlar hem intrakromozomal hem de interkromozomal ortaya çıkabilir. Üç NTRK geninin tümü potansiyel olarak etkilenir. NTRK1’de on üç, NTRK2’de sekiz ve NTRK3’te dört olmak üzere toplam 25 farklı füzyonu bildirilmiştir.

Nadir Ama Önemli

NTRK ve füzyon partnerleri olarak işlev gören çok çeşitli genleri içeren füzyonlar onkogeniktir ve MAPK-ERK yolu gibi iyi bilinen sinyal iletim yollarını aktive eder. NTRK füzyonları çocuklarda ve gençlerde olduğu kadar yetişkinlerde de çok farklı tümör oluşumlarında ortaya çıkar. NTRK füzyonlarının patognomonik olduğu sekretuar meme kanseri ve konjenital fibrosarkom gibi birkaç tümör vardır. Aynı zamanda, NTRK füzyonlarının çok nadir sıklıkla meydana geldiği çok sayıda tümör vardır ve akciğer kanseri bunun bir örneğidir. TRK inhibitörleri, NTRK füzyonunu, temel histolojiden bağımsız olarak tümör agnostik tarzında antitümorijenik hedefler olarak kullanma imkanı sunar.

IHC, FISH, RTPCR ve NGS ile birlikte modern patoloji, yüksek hassasiyet ve özgüllük ile geniş bir yelpazede farklı teşhis yöntemleri sunmaktadır. Nadir olmasına rağmen, füzyonlar, etkili TRK inhibitörleri olan yeni tedavi seçenekleri nedeniyle oldukça önemlidir.