Karaciğer Kanserlerinde İmmün Dışlamayı Hangi Faktörler Düzenler?

Karaciğer kanserleri tüm dünyada kansere bağlı ölümlerin dördüncü en sık nedenidir. En sık görülen karaciğer kanseri olan hepatoselüler karsinom (HSK) olumsuz sonuçlarla ilişkili olup geleneksel olarak birkaç tedavi seçeneği bulunmaktadır.

2017 yılına kadar ileri evre HSK için tedavi seçenekleri geniş etkili tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ) ile sınırlı idi. Sorafenib 10 yıldan fazla süreyle bakım standardı olmuş, fakat sağ kalım üzerinde plaseboya klıyasla 2.8 aylık bir kazanç sağlamıştır. 2017 yılından itibaren immün kontrol noktası inhibitörleri gibi birçok ilaç ileri evre HSK tedavisinde kullanılmak üzere onay almış, hastaların %20-30’unda inanılmaz yanıt oranları sağlamıştır. Bununla birlikte hastaların %70’i halen bu tedaviye yanıt vermemektedir. Bu nedenle, yeni tedavi kombinasyonları tasarlamak, direnç veya tanıtı etkileyen faktörleri tespit etmek ve sonuçta hasta seçimi ve hasta memnuniyetini sağlamak açısından karaciğer kanserlerinde immün kaçış mekanizmalarının anlaşılmasına ihtiyaç duyulmuştur. Son yıllarda immünoterapinin HSK tedavisindeki başarısı tedaviye direnç veya yanıtta rol oynayan faktörlerin araştırılmasına neden olmuştur.

İmmün sistemin konakçıyı kansere karşı koruduğu bir süreç olan immün düzenleme (immün sürveyans), bunu yaparken kanser hücresine baskı uygulayarak hastalık progresyonuna yol açan hücre şekillenmesine neden olur (immün kaçış).

Kanser immünite döngüsünde, tümör hücrelerindeki belirli somatik mutasyonlar sonucu modifiye protein ürünleri ortaya çıkar ve konakçının immün sistemi tarafından yabancı olarak algılanır. Kanser immünite döngüsü, immün sürveyans kanser immün düzenleme fazının adaptif kolunu temsil etmektedir.

Doğal katil hücreler ve ℽẟT hücreleri gibi doğal bağışıklık hücreleri de immün sürveyans sürecinde yer alırlar (14–16). Tümörler, yukarıda belirtilen süreçlerin bozulmasına yol açan genetik değişikliklerin ortaya çıkması gibi çok çeşitli stratejiler sonucu immün sürveyanstan kaçabilirler.

HSK hastalarından ve fare modellerinde yapılan mekanistik çalışmalardan elde edilen veriler, WNT/ß-catenin yolağında meydana gelen tümör-intrinsik aktive edici mutasyonların immün kaçışa ve HSK hastalarında immünoterapiye dirence neden olduğunu göstermektedir. Çalışmalar, immün kaçış mekanizmasının dendritik hücrelerin tümör mikroçevresine defektif alımı ve buna bağlı olarak anti-tümör T hücre yanıtının düşük olmasından kaynaklandığını ortaya koymuştur. HSK’lerin büyük bir bölümünden WNT/ß-catenin yolağını etkileyen mutasyonlar sorumludur, fakat tek nedeni değildir.

Genetik değişikliklerin HSK hastalarında immün kaçış ve immünoterapiye yanıt veya dirençte oynadıkları rol yeterince aydınlatılmamıştır. Diğer solid tümörlerde, örneğin küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde tümör mutasyon yükü ve mikrosatellit değişkenlik/uyumsuzluk onarımı eksikliğinin immün kontrol noktası inhibitörlerine yanıt için öngördürücü olduğu belirtilmiştir. Fakat yakın zamanda yapılan iki çalışmada bu faktörlerin HSK hastalarında nadir olduğu ve immünoterapi yanıtı için kötü öngördürücüler oldukları öne sürülmüştür. Tümör mutasyon yükü ve mikrosatellit değişkenlik/uyumsuzluk onarımı eksikliğinin HSK hastalarında immünoterapi yanıtı açısından rollerinin araştırılması için geniş hasta topluluğunda yapılacak çalışmalara ihtiyaç vardır.

Karaciğer kanserlerinde, özellikle HSK’da, immün kaçış açısından tümör intrinsik mekanizmalarla ilgili çalışmalar yeterli olmasa da, diğer solid tümörlerle ilgili yayınlanan veriler HSK için de geçerli olabilir. Melanoma hastalarında PTEN kaybının tümörlerde daha az T hücre infiltrasyonu ve anti-PD-1 immunoterapiye zayıf yanıt ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. HSK hastaları ile ilgili herhangi bir şey yayınlanmamış olmakla birlikte, hastaların %7’sinde PTEN değişikliği gösterilmiştir.

İmmün kaçış için bir diğer tümör intrinsik mekanizma Notch sinyal yolağının aşırı dışavurumudur. Meme kanseri hastalarında Notch aktivasyonu, IL-1ß/CCL2 dışavurumu ve makrofaj infiltrasyonu arasında bir ilişki olduğu gösterilmiştir. Bu durum karaciğer kanserleri için de doğru olabilir, nitekim HSK hastalarının %10’unda NOTCH2 yüksek bulunmuştur. Tümör-intrinsik Notch sinyalinin karaciğer kanserlerinde immün kaçıştaki rolünün aydınlatılması için daha fazla çalışma yapılması gerekmektedir.

Biri ürotelyal diğeri kolon kanseri hastalarında yapılan iki çalışmada TGFß aşırı dışavurumunun solid maliğnitelerde immün kaçışa yol açtığı gösterilmiştir. Stromal hücrelerden TGFß üretimi "tümör-intrinsik olarak kabul edilmese de, HSK hastalarının %28’inde TGFß aşırı dışavurumu gösterildiğinden bu immün kaçış mekanizmasının HSK’da önemli olabileceği düşünülmektedir.

İmmün açıdan özellikli bir bölge olan karaciğer zararsız antijenleri immün bir yanıt oluşturmaksızın tolere edebilir. HSK hastalarının büyük çoğunluğunda altta yatan bir karaciğer hastalığı (örn, viral enfeksiyonlar, aşırı alkol tüketimi veya alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı) bulunmaktadır ve HSK vakalarının çoğunun kronik inflamasyon nedeniyle ortaya çıktığı anlamına gelmektedir. Dolayısıyla, karaciğer kanserinde tümör immünolojisinin hastalığın başlaması ve progresyonunda kritik rol oynadığını düşündürmektedir. Bu durum ileri evre HSK hastalarında immünoterapilerin inanılmaz başarısı ile de desteklenmiştir.