ÜYE OL ÜYE GİRİŞ
ÜYE OLUN / GİRİŞ YAPIN
RxMediaPharma

Kaspaz-2 Enzim İnhibitörü, Yağlı Karaciğer Hastalığını İyileştirmek İçin Umut Vaad Ediyor

Kaspaz-2'nin, kronik ve agresif bir karaciğer rahatsızlığı olan NASH için kritik bir rolü olduğu anlaşıldı.
18 Ekim 2019

Araştırmacılar, fare ve insan doku örneklerini kullanarak, protein parçalayan bir enzim olan kaspaz-2'nin, kronik ve agresif bir karaciğer rahatsızlığı olan, alkolik olmayan steatohepatit (NASH) için kritik bir rolü olduğunu keşfettiler. Kaspaz-2'nin kritik rolünü tanımlayarak ekip, bu enzimin inhibitörünün NASH'e yol açan ilerlemeyi durdurmak için etkili bir yöntem olabileceğini belirtti.

NASH, kronik karaciğer hastalıklarının bir spektrumunu içeren ve karaciğer transplantlarının önde gelen bir nedeni haline gelen alkolsüz yağlı karaciğer hastalığının (NAFLD) en agresif formudur. Hem NAFLD hem de NASH'ın nedeni bilinmemektedir, ancak araştırmalar iyi huylu NAFLD'nin agresif NASH'a ilerlemesini hızlandıran bir faktörün karaciğerde proteinlerin yanlış katlanmasının neden olduğu yüksek endoplazmik retikulum (ER) stresi olduğunu göstermektedir. Bunun sonucunda, karaciğer dokusunda aşırı kolesterol ve trigliserit birikimi oluşur.

Anahtar Nokta Kaspaz-2’nin Artan Ekspresyonu

Fare modellerinde yapay olarak bu stresi oluşturan araştırmacılar, NASH patogenezinde yer alan molekülleri tanımladılar. Bu modeli kullanarak, NASH'in başlamasının kaspaz-2'nin artan ifadesi ile ilişkili olduğunu buldular.

Sonraki aşamada, insanlarda kaspaz-2 ekspresyonunun da yüksek olduğunu doğrulamak için benign NAFLD veya agresif NASH'lı hastalardan toplanan insan karaciğer örneklerini incelediler. Karaciğer ER stresine ve yüksek yağlı diyete tabi tutulan farelerde kaspaz-2 geninin silinmesi veya farelere spesifik bir kaspaz-2 inhibitörü kullanımıyla, kaspaz-2'nin NASH'ın tüm bulgularından sorumlu olduğunu gösterdiler.

Bu çalışma ile araştırma ekibi, kaspaz-2'nin SREBP1 ve 2'nin aktive edilmesinde kritik bir role sahip olduğunu keşfetti. Bunlar karaciğerde gerçekleşen bir süreç olan lipogenezin ana düzenleyicileridir. Kaspaz-2'nin, sit-1 proteazı adı verilen başka bir proteini bölerek SREBP1 ve 2 aktivasyonunu kontrol ettiği bulundu.

NASH olmayan bireylerde ise SREBP1 ve SREBP2'nin aktiviteleri kontrol altında tutulur ve bu da karaciğerde aşırı lipid birikiminin önlenmesi için gereklidir. Ancak, NASH hastalarında karaciğerde fazla miktarda trigliserid ve kolesterol birikir. Bu durum, yüksek SREBP1 ve SREBP2 aktiviteleri ve artmış kaspaz-2 ifadesi ile ilişkilidir.

Araştırma ekibi sonraki basamakta, NASH'ın önlenmesi için kullanılabilecek daha etkili ilaç benzeri kaspaz-2 inhibitörlerinin geliştirilmesine ve sonuçta bir tedavi seçeneği sunmaya çalışıyor. Elde ettikleri bu sonuçları insan çalışmalarıyla da onaylamak istiyorlar.

Referanslar

Ju Youn Kim et al. ER Stress Drives Lipogenesis and Steatohepatitis via Caspase-2 Activation of S1P. Cell, 2018; DOI: 10.1016/j.cell.2018.08.020