Keşfedilen Yeni Mekanizma Osteoporoz Tedavisinde Yeni Bir Umut Olabilir

Osteoporoz, kemik kütlesinde ve kalitesinde azalma nedeniyle kemiklerin kolayca kırılmasına neden olan bir hastalıktır. Yaşlanma, önde gelen nedenlerinden biridir ve dünya çapında yaklaşık 200 milyon insanın bu hastalıktan etkilendiği tahmin edilmektedir. Bu hastalıkta basit kırıklar bile bir kişiyi yatağa bağar; kişinin bakım ihtiyacını arttırır, yaşam kalitesini ve sistemik işlevini azaltır ve ölüm oranını arttırır.

Kemik, sürekli olarak parçalanan (kemik rezorpsiyonu) ve her gün tekrar kendini onaran (kemik oluşumu) canlı bir dokudur. Bu denge bozulur ve kemik rezorpsiyonu kemik oluşumunu aşarsa, kemik yoğunluğu azalır ve bu durum osteoporoza yol açabilir. Bu hastalığı tedavi etmek için çeşitli ilaçlar mevcuttur, ancak kemik oluşumunu destekleyen ilaçların sayısı, kemik erimesini baskılayanlara kıyasla çok daha azdır. Sirtuinler; yaşlanmayı, stres tepkilerini, metabolizmanın çeşitli bölgelerini ve diğer birkaç vücut fonksiyonunu kontrol etmede önemli rol oynayan enzimlerdir. Memelilerde yedi tip sirtuin vardır (SIRT1 ila SIRT7). SIRT7'nin kanser oluşumu ve lipid metabolizmasında da rol oynadığı bildirilmiş olmasına rağmen, bu tipin kemik dokusunda ve kemik yaşlanmasındaki rolü bilinmemektedir. Azalmış kemik oluşumu osteoporozlu kişilerde yaygındır ve bu indirgeme mekanizması iyi bilinmemektedir. Araştırmacılar mekanizmaları açıklığa kavuşturmak için, genç ve yaşlı farelerin iskelet dokusunda sirtuin (SIRT1, 6 ve 7) ekspresyonunu karşılaştırmış ve SIRT7'nin yaşla birlikte azaldığını bulmuşlardır. Daha sonra, eski örneklerde SIRT7'deki bu azalmanın, azalan osteogenez ile ilişkili olduğunu ve hatta osteoporozun bir nedeni olabileceğini düşünmüşlerdir.

Kumamoto Üniversitesi araştırmacıları, kemik oluşumu için gerekli olan gen fonksiyonlarını aktive etmek için yeni bir mekanizma keşfetmişlerdir. Araştırmacılar, SIRT7 geni eksik olan farelerin kemik kütlesinin azaldığını görmüşlerdir. Kemik morfometrisi analizi, kemik oluşumunun ve osteoblastların sayısının azaldığını göstermiştir. Araştırmacılar osteoblast-spesifik SIRT7 eksik fareler kullanarak da benzer sonuçlar elde etmişlerdir. Azalan SIRT7 ekspresyonu ile osteoblastları (in vitro) kültürlediklerinde, kalsifiye nodül oluşumu, normal osteoblast kültürlerine kıyasla belirgin şekilde baskılanmıştır. Ek olarak, osteoblast farklılaşmasını gösteren genlerin ekspresyonu da azalmış, böylece SIRT7'nin osteoblastların farklılaşmasını kontrol ettiği ortaya çıkmıştır.

SP7 – SIRT7 Etkileşimi

Araştırmacılar osteoblastik SIRT7'nin, osteoblastların farklılaşmasını pozitif olarak düzenlediği mekanizmayı açıklığa kavuşturmak için, osteoblast farklılaşmasında gerekli olan gen ekspresyonu düzenleyici faktörün transkripsiyon aktivitesi üzerinde çalışmışlardır. Preosteoblastların olgun osteoblastlara ve osteositlere farklılaşmasını indüklediği bilinen SP7'nin (osterix) transkripsiyon aktivitesinin, SIRT7 geninden yoksun olan osteoblastlarda belirgin bir şekilde azaldığını bulmuşlardır. Çalışmada ek olarak SP7'nin yüksek transkripsiyon aktivasyonunu elde etmek için, SIRT7'nin SP7 / Osterix proteininin 368. lizin rezidüsünü çıkartmasının önemli olduğu görülmüştür. Dahası, araştırmacılar, SIRT7 ekspresyonunu azaltan osteoblastlara, SP7 / Osterix'in 368. lizini deasilasyona uğramış bir mutant formunu sokarak kalsifiye nodül oluşumunda osteoblast işlevselliğini geri kazandırmışlardır.

Araştırmacılar, bulguların SIRT7'nin Osterix'in asilasyonunu düzenleyerek kemik oluşumunda kritik rol oynadığını gösterdiğini belirtmişlerdir. SIRT7 - SP7 / Osterix'in düzenleyici yolağının, azalan osteogenez ve osteoporoz tedavisinde yeni terapötik ajanlar için umut verici bir hedef olabileceğini aktarmışlardır.