KHDAK’de Anti-PD-1/PD-L1 Tedavisinin Öngördürücü Biyolojik Göstergeleri

İmmünoterapi, özellikle programlanmamış hücre ölüm proteini 1/programlanmış hücre ölüm ligand 1 (PD-1/PD-L1) tedavisi, küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastalarının sağkalımını önemli ölçüde iyileştirmektedir. Ancak, genel yanıt oranı tatmin edici değildir. PD-L1 ekspresyon düzeyi, tümörü infiltre eden lenfositler (TIL), tümör mutasyon yükü (TMB), neoantijenler ve sürücü gen mutasyonları gibi birçok faktör anti-PD-1/PD-L1 tedavisinin sonucunu etkilemektedir. Biyolojik göstergelerin daha fazla araştırılması uygun hasta seçimini ve anti-PD-1/PD-L1 tedavisinin etkililiğinin kesin olarak öngörülmesini sağlayacaktır. Bu derlemede, bu alandaki en son gelişmeler özetlenmekte ve laboratuvar bulgularının klinikteki potansiyel uygulamaları tartışılmaktadır.

Akciğer kanseri dünya çapında yüksek bir insidans oranına sahiptir ve kanser ölümlerinin temel nedenidir. KHDAK tüm akciğer kanserlerinin yaklaşık %80-85'ini oluşturmaktadır. Son zamanlarda, programlanma karşıtı hücre ölüm proteini 1/programlanmış hücre ölüm ligand 1 (PD-1/ PD-L1) tedavisi KHDAK olgularında tedavi modellerini önemli ölçüde değiştirmiştir. Platin temelli kemoterapi ile ya da tek başına anti-PD-1/PD-L1 tedavisi, sürücü gen mutasyonu olmayan KHDAK tedavisinde birinci basamak strateji haline gelmiştir.

Anti-PD-1/PD-L1 tedavisi PD-1 ve ligandlarının etkileşimini engeller, inhibitör sinyal iletimini önler, T hücrelerinin canlılığını geri kazandırır ve böylece tümör karşıtı immün etkiyi yeniden başlatır. KHDAK heterojenliği yüksek bir kanserdir; PD-1/PD-L1 inhibitörlerinin etkililiklerinde farklılık söz konusudur. Bu nedenle, PD-1/PD-L1 inhibitörlerinin etkililiğini öngörebilmeyi sağlayacak güvenilir biyolojik göstergeler bulunması çok önemli ve acildir. Bu derlemede KHDAK hastalarında anti-PD-1/PD-L1 tedavisinin etkililiğinin öngörülmesine yardımcı olacak biyolojik göstergeler konusundaki en son gelişmeler özetlenmiştir.

Tümör ile ilişkili biyolojik göstergeler
PD L1 ekspresyon düzeyi: Tek başına PD-L1 düzeyi ile hasta seçimi yapılamaz.
Tümör mutasyon yükü (TMB): Tümör dokusu TMB (tTMB) tümör neoantijen yükü ile pozitif korelasyon gösterir. Çok sayıda retrospektif çalışma tTMB ile PD-1/PD-L1 inhibitörlerinin etkililiğinin ve hasta prognozunun yakın ilişkili olduğunu göstermiştir. Genel olarak mutasyon artışı tümör neoantijen oluşumunu ve tümör immünojenliğini artırır ve PD-L1 inhibitörlerine yanıt oranını düzeltir. Neoantijen içeren tümör hücresi alt popülasyonlarının immünolojik olarak yok olması ve tümör hücrelerinde kromozom delesyonları veya tümör hücrelerinde heterozigotluğun kaybı gibi genetik olaylar anti-PD-1/PD-L1 tedavisine karşı kazanılmış direncin ortaya çıkmasına katkıda bulunan neoantijen kaybına yol açar.

Tümör mikro çevresi ile ilişkili biyolojik göstergeler
Tümörü infiltre eden lenfositler (TIL): Önceki çalışmalar KHDAK olgularında PD-L1 ekspresyonu ile tümör içi T hücre infiltrasyonu arasında anlamlı ilişki bulmuştur. PD-L1/TIL durumuna göre KHDAK tümör mikro çevresi tip I (PD-L1+, TIL+), tip II (PD-L1−, TIL−), tip III (PD-L1+, TIL−) ve tip IV (PD-L1−, TIL+) olarak sınıflandırılır. Bu çevre tipleri ile ilişkili klinik faktörler kombinasyon immün tedavi için hasta seçimini belirler. Tip I tümörler anti-PD-1/PD-L1 tedaviden çok yararlanmaktadır. Tip III tümörler ise anti-PD-1/PD-L1 monoterapisine dirençlidir.
Hücre dışı veziküller (EV): Likit biyopsi ile alınan ve lipid, protein ve nükleik asit içeren tümör kaynaklı hücre dışı veziküller anti-PD-1/PD-L1 tedavisinin etkililiğini öngörmede yardımcı olabilir.

Periferik kandaki biyolojik göstergeler
Kanser ile ilişkili makrofaj benzeri hücreler (CAML): Bu hücrelerin tümörü uyarıcı etkisi anti- PD-L1 tedavisinin etkililiğini sınırlayabilir.

Hastanın klinik özellikleri
Cinsiyet: Yapılan meta analizlerin sonuçları anti-PD-1 monoterapisinin erkeklerde etkisinin daha fazla olabileceğini ve kadınların anti-PD-1/PD-L1 ve kemoterapi kombinasyonundan daha fazla sağkalım yararı elde edebileceğini göstermektedir.
Sigara: Akciğer kanserlerinin yaklaşık %80'i sigara ile ilgilidir. Anti-PD-1 tedavisindeki hastalar arasında halen ve önceden sigara içenlerin sigara içmeyenlere göre genel yanıt oranının önemli ölçüde daha yüksek olduğu gösterilmiştir.
PIOS: Patras immünoterapi puanı (PIOS: Performans durumu x Beden kitle indeksi/Tedavi sırası x yaş) yüksek olan hastaların antiPD-1 tedavisine en iyi yanıtı (medyan progresyonsuz sağkalım: 15 aya karşılık 5 ay, HR=0.469; medyan toplam sağkalım 32 aya karşılık 14 ay, HR=0.539) veren hastalar olduğu saptanmıştır.

Birden fazla biyolojik göstergenin birlikte kullanımı öngörü gücünü artırarak kesin kanser tedavisi uygulamalarına rehberlik edebilir.