KHDAK’ta Yeni Tedavi Hedefleri

Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (KHDAK) anaplastik lenfoma kinaz (ALK) genini içeren kromozomal düzenlemelerin keşfi, onkojenik füzyonlara potansiyel terapötik hedefler olarak artan ilgi uyandırmıştır. Son zamanlarda, KHDAK'li hastalarda ROS1 ve RET'teki genetik değişiklikler tanımlanmıştır. Bu derlemede, KHDAK'da ROS1 ve RET yeniden düzenlemelerinin moleküler biyolojisi, klinik özellikleri, tespiti ve hedeflenmesi özetlenmiştir. ALK gibi, ROS1 ve RET'teki genetik değişiklikler onkogenik transformasyon yapabilen kimerik füzyon kinazlarının oluşumuyla sonuçlanan kromozomal düzenlemeleri içerir. Özellikle, ROS1 ve RET düzenlemeleri EGFR, KRAS veya ALK gibi diğer genetik değişikliklerde nadiren bulunur. Bu bulgu hem ROS1 hem de RET'in uygulanabilir terapötik hedefler olabilen bağımsız onkojenik sürücüler olduğunu göstermektedir. İlk tarama çalışmalarında, ROS1 ve RET yeniden düzenlemeleri, çeşitli genotipleme teknikleri kullanılarak benzer frekanslarda (yaklaşık %1 ila %2) tanımlandı.

Önemli olarak, ROS1 veya RET yeniden düzenlemesi olan hastalar, teşhis ve zenginleştirme stratejilerini kolaylaştırabilen benzersiz klinik ve patolojik özelliklere sahip gibi görünmektedir. Bu özellikler, sırayla bu nadir hasta popülasyonlarında genotip-yönelimli tedavileri değerlendiren klinik çalışmalara kaydı hızlandırır. Hedeflenen tedaviler bu kadar küçük, genetik olarak tanımlanmış hasta alt grupları için geliştirildiğinden, yeni zorluklar ortaya çıkacaktır. ROS1 ve RET pozitif hastaları içeren devam eden çoğu çalışma, etkinlik sonlanım noktaları olarak ORR veya PFS ile yapılan tek kollu çalışmalardır. Bu, tek kollu çalışmalarda gözlenen etkinliğin düzenleyici otoriteler tarafından yeterli görülüp görülmeyeceği veya bu nadir hasta popülasyonlarında kemoterapiye yönelik hedefli tedavilerin randomize çalışmalarının onay için gerekli olup olmayacağı sorusunu gündeme getirmektedir. Son olarak, diğer hedefli terapi paradigmalarında olduğu gibi, ROS1 ve RET odaklı tedavilere direnç kaçınılmaz olabilir. Direnç mekanizmalarının belirlenmesi ve dirençli kanserlerin ortaya çıkmasını önlemek veya geciktirmek için stratejiler geliştirmek üzerine odaklanılmalıdır.