KLL Progresyonunda Lipitlerin Rolü Nedir?

Kronik lenfositik lösemi (KLL), kür sağlayan bir tedavisi olmayan ve sık karşılaşılan bir B-hücresi malignitesidir. Son on yılda hastalık için birçok yeni tedavi seçeneği geliştirilmiştir fakat hala kür sağlanamamıştır. Bu yüzden yeni tedavi hedeflerinin tanımlanmasına ihtiyaç vardır.

Uzun yıllardır KLL progresyonunda ve sonuçlarında lipidlerin önemli bir rolü olduğu düşünülmektedir. Özellikle lipoprotein lipaz (LPL), klinik olarak rutin ölçülmemesine rağmen, KLL'de iyi bilinen bir prognostik faktördür ve LPL’nin daha yüksek seviyelerde olması daha kötü klinik sonuçlarla ilişkilidir. LPL normal lenfositlerde eksprese edilmez, fakat KLL hücrelerinde, özellikle mutasyona uğramamış IGHV alt grubunda ekspresyonu artmıştır. LPL, VLDL ve şilomikronların hidrolizini katalize eder, yağ asitlerini serbest bırakır. LPL aynı zamanda hücre yüzeyinde lipoproteinlerle birlikte yer alır. KLL hücrelerinde, LPL'nin gerçek işlevi ve normal B hücrelerine kıyasla daha fazla eksprese edilmesinin nedeni tam olarak anlaşılamamıştır. Yapılan yeni çalışmalarda, LPL'nin orlistat ile inhibisyonunun KLL apoptozunu indüklediği ve LPL ekspresyonunun BCR çapraz bağlanmasıyla, STAT3'ün LPL promoter bağlanmasıyla ve LPL geninin demetilasyonunu indükleyen belirli CLL uyarıcılarıyla artırıldığı ortaya konmuştur. Bütün bu kanıtların ışığında önceki çalışmalar LPL tarafından serbestleştirilmiş serbest yağ asitlerinin KLL lenfositleri açısından koruyucu bir etken olabileceğine işaret etmiştir.

Kanada’da yapılan yeni bir vaka-kontrol çalışmasında, KLL hastalarında yaş-cinsiyet uyumlu kontrollere göre daha fazla dislipidemi görüldüğü ve bu KLL hastaları arasında statinler ile tedavi görenlerin görmeyenlere göre daha iyi sağ kalıma sahip oldukları gösterilmiştir.

En son McCaw ve arkadaşları ise yaptıkları çalışmada sitokinle indüklenen STAT3 fosforilasyonunun LDL potensiyelizasyonuna odaklandılar. LDL'lerin STAT3 fosforilasyonunu, BCR çapraz-bağlanmasıyla değil, sitokin stimülasyonuyla arttırabildiklerini gösterdiler. İndüklenen STAT3 fosforilasyonu, anti-IL10 antikorları ve küçük molekül JAK inhibisyonu tarafından bastırılıyordu. Araştırmacılar, LDL'nin hangi bileşenlerinin STAT3 fosforilasyonu üzerindeki etkisine katkıda bulunduğunu değerlendirdiklerinde ise uzun zincirli yağlı asitlerin ve serbest kolestrolün ana faktörler olduğunu keşfettiler. Ayrıca LDL ile güçlendirilmiş STAT3 fosforilasyonu miktarı ve HMGCoA redüktaz ekspresyonu arasında negatif bir korelasyon buldular. HMGCoA redüktaz, kolestrol sentezinde hız sınırlayıcı adım olduğu için, hücre içi kolesterol sentezi düşük olan KLL hücresi alt gruplarının LDL inkübasyonundan daha fazla etkilendiğini ve bu hastalarda bu mekanizmanın hastalık ilerlemesi için önemli olabileceğini düşündüler.