Klonal Mutasyonlar İle Cilt Kanseri Riski Arasındaki Korelasyon

Yapılan çalışmalar ultraviyole (UV) ışığın, Amerika Birleşik Devletleri'nde her yıl 5 milyondan fazla cilt kanseri vakasından sorumlu olduğunu göstermiştir ve bu da, diğer tüm çevresel kanserojenlerin toplamından daha fazla insan malignitesi anlamına gelmektedir. Memelilerde, nükleotid eksizyon onarımı UV aracılı DNA lezyonlarını ortadan kaldırmasına karşın bu onarım mekanizması hataya açıktır ve sık mutasyonlara neden olmaktadır. UVB ile indüklenen DNA lezyonlarının tercihli konumu, dipiridin bölgelerinde (C> T ve CC> TT) UV imza mutasyonlarının (USM'ler) spesifik bir modeliyle sonuçlanmaktadır. Bilim insanları, kutanöz skuamöz hücreli karsinom (cSCC) dahil çoğu cilt kanserinde, UV imza sürücü mutasyonları yükünün yüksek olduğunu belirtmişlerdir.

Bazı cSCC’nin, aktinik keratozlar (AK'ler) olarak bilinen görünür kanser öncesi lezyonlardan ortaya çıkarken, çoğu cSCC’nin, klinik olarak görünmeyen öncülerden görünüşte normal cilt alanlarında ortaya çıktığı ve AK'lerin sadece küçük bir kısmının, invaziv karsinomaya ilerlediği bildirilmiştir. Dahası, AK'ler ve fotoyaşlanmanın diğer klinik belirtileri, fotokarsinojenik sürecin başlamasından yıllar sonra ve neredeyse yalnızca yaşlı popülasyonda ortaya çıkmaktadır ve bu nedenle, fotokarsinojenezin erken değerlendirilmesi için uygun değildir. Uzmanlar bu nedenle, tarama ve önleme çabalarını uygun şekilde yönlendirmek için cilt kanseri riskinin değerlendirilmesinde ek hassasiyetin gerekli olduğuna dikkat çekmişlerdir.

TP53 mutasyonları, cSCC'deki en yaygın sürücü mutasyonları arasındadır ve ayrıca yaşlı normal ciltte immünohistokimya ile tespit edilmektedir. Bu UV ile indüklenen TP53 mutasyonları, onları barındıran hücrelerin klonal genişlemesini kolaylaştırmaktadır ve bu nedenle erken klonal mutasyonlar (KM'ler) olarak davranmaktadırlar. Yirmi yıl boyunca, TP53 mutant keratinosit hücre klonları, cilt karsinojenezinin en erken belirtileri olarak kabul edilmiştir. P53 klonal immünopozitifliği insan derisinde verimli bir şekilde ölçülemediğinden, klinik dermatoloji pratiğinde fotokarsinojenezin değerlendirilmesi için mutant TP53'ün saptanması ulaşılamaz olmuştur.

UV'nin kanserojen etkisi

Klonal DNA'nın düşük nispi bolluğu, erken mutasyona uğramış hücre gruplarının verimli tespitini önceden sınırlamıştır. Bununla birlikte araştırmacılar, gelişmiş yüksek verimli sıralama teknolojisi ile nihayet bu eşiğin alt ucuna ulaştıklarını ve normal dokudaki nadir mutasyonların etkili tespitinin, başkaları ve onların derin toplu dizileme veya tek hücreli DNA dizileme kullanarak yaptıkları son çalışmalarda mümkün hale geldiğini belirtmişlerdir. Keşif analizlerinde, KM'lerin NOTCH1, NOTCH2, FAT1 ve TP53'ün yanı sıra diğer birkaç gende güneşe maruz kalan (SE) bölgelerden klinik olarak normal ciltte bol olduğu bulunmuştur. Foto hasarı ve cilt kanseri riskini değerlendirmek için nicel bir yöntem oluşturmaya yönelik önceki girişimlerin sınırlı başarıya sahip olduğu bildirilmiştir. Erken fotohasarın nicel değerlendirmesini sağlayan bir yöntemin, kişiselleştirilmiş güneşten koruyucu önlemleri optimize etmeye yardımcı olması ve aynı zamanda erken önleyici tedavi müdahalelerinin gerekliliğini ve etkinliğini değerlendirmek için bir araç görevi görmesi beklenmektedir.

Mevcut çalışmada araştırmacılar, klinik olarak normal epidermiste KM'leri tanımlamak ve SE ve SE olmayan (NE) cilt bölgeleri arasındaki KM'lerde farklılıklar göstermek için ultra derin sıralama tabanlı bir yöntem geliştirdiklerini belirtmişlerdir. Daha sonra KM'ler başka bir bağımsız cSCC hastası kohortunda cilt kanseri yükü ile ilişkilendirilmiş ve normal derideki mutasyonel özelliklerin kanser risk yükü ile önemli ölçüde ilişkili olduğu bulunmuştur. Çalışmada kutanöz skuamöz hücreli karsinomlu hastalardan alınan normal deride, kanser yükünün UV ile indüklenen mutasyonlarla ilişkili olduğu ve farkın çoğunlukla düşük frekanslı KM'ler tarafından sağlandığı gözlemlenmiştir. Araştırmacılar bu bulguların, UV'nin kanserojen etkisi hakkında daha önce bilinmeyen bilgiler sağladığını ve subklinik UV hasarı ve cilt kanseri riskinin kantitatif değerlendirmesinin gelecekteki gelişimi için yol açtığını belirtmişlerdir.