Kontrol Noktası İnhibitörleri ile Tedavi Edilen KHDAK Hastalarının Moleküler Analizi

İmmün kontrol noktası inhibitörleri (ICI'ler) halihazırda adenokarsinom, skuamöz hücreli karsinom ve küçük hücreli akciğer kanseri (KHDK) dahil olmak üzere metastatik akciğer kanseri için ön safta ve sonraki hatlarda monoterapi veya kombinasyon tedavisi olarak kullanılmaktadır. Dahası yapılan çalışmalarda, cerrahiden önce veya sonra ICI'ler rezeke edilebilir hastalığı olan hastalarda etkinlik göstermiş olup bu hastalarda ICI'lerin sonuçları iyileştirme ve neoadjuvan ve adjuvan ortamlarda ICI'lerin kullanımını genişletme potansiyelini vurgulamıştır.

Kemoterapi ile karşılaştırıldığında daha yüksek yanıt oranlarına, daha uzun yanıt süresine ve ICI'lerin daha az toksisitesine rağmen, birçok akciğer kanseri hastasının ICI'lere karşı birincil ve kazanılmış direnci bulunmaktadır. Spesifik olarak, ICI'lere yanıt oranları monoterapi için yaklaşık %20 ve kombinasyon tedavisi için yaklaşık %40 olmakla birlikte, sonuçta çoğu hastada hastalığın ilerlemesi görülmektedir. Bu nedenle araştırmacılar, hastaların seçimi ve ICI'lara yanıtı iyileştirmek, yeni terapötik hedeflerin ve stratejilerin belirlenmesi, yanıt ve direncin altında yatan mekanizmaları anlamak için klinik ve moleküler profillemenin gerekli olduğunu belirtmişlerdir.

TET2'de genomik değişiklikler

Yapılan bu çalışmada City of Hope'da ICI alan tüm ileri evre KHDAK hastaları geriye dönük olarak belirlenmiş olup, genel sağkalım (OS, ICI'lerin başlangıcından itibaren), patoloji ve yeni nesil dizileme verileri (NGS), tümör mutasyon yükü (TMB) ve programlanmış ölüm ligandı dahil olmak üzere genomik değişiklikler (GA) hakkındaki bilgileri toplanmıştır. Ayrıca çalışmada demografik ve hayatta kalma eğrilerinin karşılaştırılması için sırasıyla Ki-kare ve Fisher'in kesin testi, Log-rank testi kullanılmış olup sağkalım analizi için tek değişkenli ve çok değişkenli COX orantılı tehlike modeli kullanılmıştır.

Araştırmacılar çalışma için 346 KHDAK hastasının belirlendiğini ve tek değişkenli ve çok değişkenli analizin, OS'nin PD-L1 seviyesi ≥%50 ve TET2 ile ilişkisini bulduğunu belirtmişlerdir. Çalışmada TET2'de genomik değişiklikleri (GA'lar) olan 12 hasta için TET2 negatif hastalarda 11,5 aya karşı medyan OS'ye [NR] ulaşılamadığı bildirilmiştir. Yapılan çalışmada ilginç bir şekilde, TET2 ve FANCA'daki GA'ların birbirini dışladığı ve FANCA geninde GA'ları olan hastaların daha kısa OS'ye sahip olduğu gözlemlenmiştir.

Araştırmacılar yaptıkları bu çalışmada ICI'lar ile tedavi edilen KHDAK'lı hastaların klinik ve moleküler özelliklerini özetlediklerini ve sonuçlarının EGFR mutasyonlarının ve PD-L1 ≥%50'nin ICI sonuçlarında rolünü doğruladığını belirtmişlerdir. Ayrıca araştırmacılar TET2 ve FANCA genlerindeki mutasyonların karşılıklı münhasırlığı ile TET2 mutasyonlarının yeni bir ilişkisini belirlediklerini bildirmişlerdir. Sonuç olarak araştırmacılar KHDAK ve ICI'lerde TET2, FANCA, CDKN2A / 2B kaybının rolünü araştırmanın, hayatta kalma için potansiyel prognostik biyobelirteçleri ayırt etmek ve ICI'lerle tedavi edilen KHDAK sonuçlarını iyileştirmek, yeni hedefleri araştırmak için umut verici bir strateji gibi göründüğünü ifade etmişlerdir.