Kronik Lenfositik Lösemide Hedefe Yönelik Tedavilere Karşı Direnci Aşmanın Yolları

Kronik lenfositik lösemi (KLL), batı ülkelerinde en yaygın lösemi şekli olmakla birlikte Amerika Birleşik Devletleri'nde 2020 için 21.000'den fazla yeni vaka ve 4000 ölüm tahmin edilmektedir. Yapılan çalışmalar KLL’nin erkeklerde kadınlara göre daha sık görüldüğünü ve tanıda medyan yaşın 72 ile esas olarak yaşlıları etkilediğini göstermiştir. Bilim insanları KLL hücrelerinin çoğalması ve hayatta kalmasının, tümör mikro ortamından gelen sinyallere ve B hücresi reseptörü (BCR) aracılığıyla sinyalleşmeye bağlı olduğunu belirtmişlerdir. BCR'nin KLL patofizyolojisindeki önemi, BCR antijen bağlanma sahası, immünoglobulin ağır zincir değişken bölge geni (IGVH) içindeki somatik hipermutasyon derecesinin prognostik değeri ile kendini göstermektedir. BCR sinyallemesinin ve apoptoz mekanizmalarının KLL'de anormal şekilde düzenlendiğine dair gözlemlere dayanarak, BCR yolunun bileşenlerini ve hücre ölümü mekanizmasını hedefleyen küçük moleküllü inhibitörler geliştirilmiştir. Bilim insanları KLL için onaylanmış hedefli tedavilerin, B hücresi gelişimi ve hayatta kalmasında rol oynayan B hücresi lenfoma-2 (BCL-2) proteini, Bruton tirozin kinaz (BTK) ve fosfatidilinozitol 3-kinaz (PI3K) olan 3 anahtar oyuncuya yönelik olduğunu belirtmişlerdir. Bu 3 hedefin inhibitörleri klinik başarı göstermiş olmasına karşın, bunlara karşı kazanılmış direncin gelişmesi, hala çözülmesi gereken gelişen bir zorluktur. Yapılan bu çalışmada, ilaç hedefi içindeki ikincil mutasyonlar, baypas yollarının aktivasyonu ve mikro çevrenin katkısı dahil olmak üzere tedavi direncinin altında yatan mekanizmaları açıklanmıştır. Ayrıca araştırmacılar, doz ayarlaması ve ilaç tatillerinin, kombinasyon tedavileriyle baypas mekanizmalarını hedefleme, tedavilerin geçici olarak sıralanması ve hasta yanıtının gerçek zamanlı izlenmesi ile geliştirilmiş klinik deneme tasarımları dahil olmak üzere direnci önlemek ve üstesinden gelmek için potansiyel stratejileri daha ayrıntılı olarak tartıştıklarını belirtmişlerdir. Hedefe yönelik tedaviler KLL'de etkili olmakla birlikte nispeten kısa sürede hastalık yönetimi ve hasta sağkalımında önemli gelişmelere yol açmıştır.

Direnç gelişimi için risk faktörleri

Araştırmacılar dirençle ilgili soruların devam eden araştırmaya tabi olduğunu belirtmişlerdir. Direncin neden oluştuğunu anlamanın, direnç gelişimi için risk faktörlerini belirlemenin ve direnç yönetimi için stratejiler belirleyerek, hedefe yönelik tedavilerle tedavinin iyileştirici potansiyelinin olmasının muhtemel olduğu bildirilmiştir. Araştırmacılar floresan yerinde hibridizasyon, yeni nesil dizileme ve IGVH mutasyon durumu dahil olmak üzere prognostik belirteçlerin şu anda KLL'de tedavi kararlarına rehberlik ettiğini belirtmişlerdir. Bu belirteçler yararlı olsa da, tedavi başarısızlığının yaygın olduğu gözlemlenmiştir. Tedavi sonuçlarını iyileştirmek ve KLL’de bir tedaviye doğru ilerlemek için, tedaviye yanıt ve edinilmiş dirence yönelik ek biyobelirteçlere ihtiyaç bulunmaktadır. Bu tür biyobelirteçleri tanımlamaya yönelik bir yaklaşım, yeni ajanlar üzerindeki tüm erken faz 1 ve 2 klinik denemelerde çeviri çalışmalarını dahil etmektir. Araştırmacılar tanımlanan potansiyel biyobelirteçlerin, daha sonra biyobelirteç güdümlü klinik araştırmalara rehberlik edecek olan sonraki çalışmalarda test edilmesi gerektiğini belirtmişler ve mümkün olduğunda, hastaların bir klinik araştırma ile tedavi edilmesi gerektiğini vurgulamışlardır. Bir hastanın tümör hücrelerinin doğrudan ilaç duyarlılığı değerlendirmesi, tedaviye yanıtı tahmin etmeye yardımcı olabilmekle birlikte bu nedenle kendi başına bir biyolojik belirteç görevi görebilmektedir. İlaç hedefi içindeki edinilmiş mutasyonların haritalanması ve klinik özellikler dahil olmak üzere fonksiyonel verileri genomik verilerle birleştirerek, tedavi sonucunu tahmin eden makine öğrenimi algoritmaları geliştirmek için modelleme gerçekleştirilebilmektedir. Araştırmacılar başarılı olursa, bunun, tedavi direncinin üstesinden gelmek için gerekli olan KLL için kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerinin geliştirilmesine izin vereceğini belirtmişlerdir.