Kronik Lenfositik Lösemide Tedavi Direncinin Altında Yatan Mekanizmalar

Kronik lenfositik lösemi (KLL), batı ülkelerinde en yaygın lösemi şekli olmakla birlikte Amerika Birleşik Devletleri'nde 2020 yılı için 21.000'den fazla yeni vaka ve 4000 ölüm görüldüğü tahmin edilmektedir. Yapılan çalışmalar KLL’nin erkeklerde kadınlara göre daha sık görüldüğünü ve tanıda medyan yaşın 72 ile esas olarak yaşlıları etkilediğini göstermiştir. Bilim insanları KLL hücrelerinin proliferasyonu ve hayatta kalmasının, tümör mikro ortamından gelen sinyallere ve B hücre reseptörü (BCR) aracılığıyla sinyalleşmeye bağlı olduğunu belirtmişlerdir. BCR'nin KLL patofizyolojisindeki önemi, BCR antijen bağlanma sahası, immünoglobulin ağır zincir değişken bölge geni (IGVH) içindeki somatik hipermutasyon derecesinin prognostik değeri ile kendini göstermektedir. BCR sinyallemesinin ve apoptoz mekanizmalarının KLL'de anormal şekilde düzenlendiği gözlemlerine dayanarak, BCR yolunun bileşenlerini ve hücre ölümü mekanizmasını hedefleyen küçük moleküllü inhibitörler geliştirilmiştir. Bilim insanları KLL için onaylanmış hedefli tedavilerin, B hücresi gelişimi ve hayatta kalmasında 3 anahtar oyuncu olan B hücresi lenfoma-2 (BCL-2) proteini, Bruton tirozin kinaz (BTK) ve fosfatidilinositol 3-kinaza (PI3K) yönelik olduğunu belirtmişlerdir. Bu 3 hedefin inhibitörleri klinik başarı göstermiş olmasına karşın, bunlara karşı kazanılmış direncin gelişmesi, hala çözülmesi gereken evrimleşen bir zorluk olmaya devam etmektedir. Yapılan bu çalışmada araştırmacılar, ilaç hedefi içindeki ikincil mutasyonlar, baypas yollarının aktivasyonu ve mikro çevrenin katkısı dahil olmak üzere tedavi direncinin altında yatan mekanizmaları açıkladıklarını bildirmişlerdir. Ayrıca doz ayarlaması ve ilaca ara verilmesi, kombinasyon tedavileriyle baypas mekanizmalarını hedefleme, tedavilerin geçici olarak sıralanması ve hasta yanıtının gerçek zamanlı izlenmesiyle iyileştirilmiş klinik çalışma tasarımları dahil olmak üzere direnci önlemek ve üstesinden gelmek için potansiyel stratejileri daha ayrıntılı olarak tartıştıklarını belirtmişlerdir.

Direnç gelişimi için risk faktörleri ve stratejileri

Hedefe yönelik tedaviler KLL'de etkili olmakla birlikte nispeten kısa sürede hastalık yönetimi ve hasta sağkalımında önemli gelişmelere yol açmıştır. Araştırmacılar direncin neden oluştuğunu anlayarak, direnç gelişimi için risk faktörleri ve stratejilerini belirleyerek, hedefe yönelik tedavilerle tedavinin iyileştirici potansiyeli olmasının muhtemel olduğunu belirtmişlerdir. Floresan in-situ hibridizasyon, yeni nesil dizileme ve IGVH mutasyon durumu dahil olmak üzere prognostik belirteçler şu anda KLL'de tedavi kararlarına rehberlik etmektedir. Bilim insanları, bu belirteçlerin yararlı olsa da, tedavi başarısızlığının yaygın olduğuna dikkat çekmişlerdir. Tedavi sonuçlarını iyileştirmek ve bir KLL tedavisine doğru ilerlemek için, tedaviye yanıt ve edinilmiş dirence yönelik ek biyobelirteçlere ihtiyaç bulunmaktadır.

Araştırmacılar, tanımlanan potansiyel biyobelirteçlerin, daha sonra biyobelirteç güdümlü klinik araştırmalara rehberlik edecek olan sonraki çalışmalarda test edilmesi gerektiğini belirtmişlerdir. Mümkün olduğunda, hastaların bir klinik araştırma ile tedavi edilmesi gerektiğini de sözlerine eklemişlerdir. Bir hastanın tümör hücrelerinin doğrudan ilaç duyarlılığı değerlendirmesi, tedaviye yanıtı tahmin etmeye yardımcı olabilmekle birlikte kendi başına bir biyobelirteç görevi de görebilmektedir. Araştırmacılar, ilaç hedefi içindeki edinilmiş mutasyonların haritalanması ve klinik özellikler dahil olmak üzere fonksiyonel verileri genomik verilerle birleştirerek, tedavi sonucunu tahmin eden makine öğrenimi algoritmaları geliştirmek için modelleme gerçekleştirilebileceğini belirtmişlerdir. Sonuç olarak bilim insanları başarılı olursa, bunun, tedavi direncinin üstesinden gelmek için gereken, KLL için kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerinin geliştirilmesine izin vereceğine dikkat çekmişlerdir.