Melanom Hastalarında Bağışıklık Kontrol Noktası İnhibitörü Yanıtı için Öngörücü Biyobelirteçler

Melanom, dönüştürülmüş melanositlerden kaynaklanan bir cilt kanseri olmakla birlikte cilt kanserleri arasında, malign melanom en yüksek morbidite oranına sahiptir. The Global Cancer Statistics'e göre 2018'de dünya çapında 287.723 yeni melanom vakası ve 60.712 ölüm görülmüştür. Araştırmacılar melanom hastalarının hayatta kalma oranlarını artırmak için erken teşhis ve etkili bir melanom tedavi stratejisinin çok önemli olduğunu vurgulamaktadır. Monoterapi veya kombine tedaviler olarak sunulan cerrahi rezeksiyon, kemoterapi, biyokemoterapi, fotodinamik terapi, immünoterapi veya hedefe yönelik terapi gibi çeşitli melanom terapileri bulunmakla birlikte ilgili bir tedavi stratejisinin seçimi, hastanın klinik durumuna, kanser evresine ve konumuna bağlıdır.

Araştırmacılar B-Raf proto-onkogenindeki (BRAF) mutasyonların, mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) sinyal yolunun aktivasyonunu oluşturduğunu ve kanser hücrelerinin büyümesini ve çoğalmasını artırdığını belirtmişlerdir. Tümör BRAF mutasyonu teşhisi konan hastalar, tedavinin ilk basamağında BRAF inhibitörleri ile hedefli tedaviye tabi tutulmakla birlikte günümüzde immünoterapi, metastatik ve rezeke edilemeyen melanomda standart bir tedavi yaklaşımını temsil etmektedir. İmmünoterapi mekanizması, bağışıklık sistemi ile kanser hücreleri üzerindeki yüzey molekülleri arasındaki etkileşime dayanmaktadır. İmmünolojik tepkilere dayanan çeşitli melanom tedavi stratejileri bulunmakla birlikte araştırmacılar bunlardan immün kontrol noktası inhibitörü (ICI) terapisinin yeni bir form olduğunu belirtmişlerdir. Tümör hücreleri, bağışıklık hücrelerinin aracılık ettiği eliminasyondan kaçınmak için bağışıklık kontrol noktası yollarını aktive etmektedir. Kansere karşı ICI tedavisinin mekanizması, bunların baskılayıcı etkilerini bloke etmeye ve antitümör bağışıklık tepkilerini teşvik etmeye dayanmaktadır. 2018'de James P. Allison ve Tasuku Honjo, bağışıklık kontrol noktası yollarının keşfi ile Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü almıştır.

Bakteriyel metabolitlerin immünoterapinin etkinliğini etkilemesi

ICI tedavisine yanıt verenlerde kayda değer iyileştirici etkiler olmasına rağmen, melanom hastalarının %70'e kadarı bu tedaviye direnç göstermektedir. Araştırmacılar bu düşük yanıt oranına hem doğal hem de edinilmiş direncin neden olduğunu ve tedavi direncinin bazı yönlerinin hala bilinmediğini belirtmişlerdir. Artan kanıtlar, bağırsak mikrobiyotasının ve kısa zincirli yağ asitleri (SCFA'lar) gibi bakteriyel metabolitlerin immünoterapinin etkinliğini etkilediğini göstermektedir. Hastaların kanında saptanan moleküler ve genetik tümör özellikleriyle veya konakçı immünolojik yanıtla ilgili biyobelirteçlerin yanında, çeşitli bakteri türleri melanomda anti-PD-1 veya anti-CTLA-4 terapi etkinliğinin potansiyel biyobelirteçleri olarak belirtilmiştir. Yapılan bu çalışmada araştırmacılar, melanomda ICI tedavilerine yanıt biyobelirteçlerinin mevcut durumunu, bunların tedavi öncesi tahmin değerlerini ve en iyi klinik sonucun olasılığına dayalı olarak ilgili kişiselleştirilmiş bir tedaviyi seçmek için tedavi sırasında izleme araçları olarak kullanımlarını gözden geçirdiklerini belirtmişlerdir.

Araştırmacılar görünüşe göre birden fazla biyobelirtecin türünü analiz etmenin, tümörün özelliklerini ve hastanın yanıt potansiyelini hesaba katan ve mikroflora bileşimini göz ardı etmeyen genişletilmiş bağlam nedeniyle bu sorunun cevabı olduğunu ifade etmişlerdir. Tedaviye başlamadan önce, tümörün özelliklerinin analiz edilmesi, immünoterapi türünün seçimi hakkında karar vermeye yardımcı olacaktır. Ayrıca araştırmacılar, uygulanan tedaviye hastaların yanıtlarını izlemek ve terapiye ikincil direncin erken tespiti için bağırsak mikroflorasının çeşitliliğinin ve tam kanda dolaşan biyobelirteçler gibi tedaviye yanıt verme açısından hastaların bağışıklık potansiyeli hakkında bilgi toplamanın gerekli olduğunu belirtmişlerdir. Sonuç olarak kanser gelişiminde immünomodülatör mekanizmaların karmaşıklığına ilişkin artan anlayış nedeniyle, modern immünoterapi, kombinasyon terapilerine doğru ilerlemesine karşın, bu tedavi stratejileri, yeni ve ilgili öngörücü biyobelirteçlerin bilgisinin araştırılmasını gerektirmektedir.