Meme Kanserinin Farklı Moleküler Alt Tiplerinde Potansiyel Düzenleyici Biyobelirteçler

Yapılan çalışmalar meme kanserinin (BC), 2018'de teşhis edilen 2 milyondan fazla yeni vaka ile dünya çapında kadınlarda en sık görülen malignite olduğunu ortaya koymuştur. Meme kanseri, tedaviye yanıttaki ve hasta sağkalım sonuçlarındaki farklılıklar ile birlikte histolojik özelliklerdeki varyasyon dahil olmak üzere, çeşitli seviyeleri etkileyen yüksek seviyelerde tümör içi ve arası heterojenlik ile karakterize edilmektedir. Bilim insanları meme kanseri biyolojisini yeni hedeflenmiş terapötiklerle ilişkilendirmek için hastalar arası farklılıkların anlaşılmasının çok önemli olduğunu vurgulamışlardır. Hormon reseptör durumuyla birlikte yerleşik prognostik ve öngörücü biyobelirteçlerin ekspresyonundaki varyasyonlar, hedefe yönelik tedavilerin klinik yönetimi ve kullanımı için bir zorluk olmaya devam etmektedir. Global gen ekspresyon analizlerine dayanan önceki çalışmalar, meme kanseri terapötiklerinin karmaşıklıklarına ilişkin ek bilgiler sağlamış olmakla birlikte, Perou ve meslektaşları başlangıçta meme tümörlerini gen ekspresyon profillerine göre dört moleküler alt tipte sınıflandırmışlardır. Meme kanserinin bilinen içsel moleküler alt tipleri kapsamlı bir şekilde karakterize edilmiş ve bunların görülme sıklığı, göreceli risk faktörleri, prognozu ve tedavi duyarlılığında önemli farklılıklar göstermiştir. Bilim insanları en son kılavuzların; luminal A, luminal B, luminal B HER2 pozitif, HER2 ile zenginleştirilmiş ve üçlü negatif olmak üzere; beş moleküler alt tipe dayalı bir sınıflandırmayı desteklediğini belirtmişlerdir. Ek olarak, bazı klinik kullanım kanıtları gösteren diğer moleküler alt tipleri tanımlamak için RNA bazlı multigen ekspresyon deneyleri geliştirilmiştir. Araştırmacılar, mikroRNA (miRNA) ekspresyonunun meme kanserinin ilerlemesindeki rolünün tam olarak anlaşılamamış olduğunu belirtmişlerdir. Yapılan bu çalışmada, ortak moleküler alt tipleri temsil eden meme kanseri hücre çizgilerinde farklı şekilde eksprese edilen miRNA'lar ve mRNA'lar arasındaki öngörücü etkileşimler incelenmiştir. Çalışmada bütünleştirici biyoinformatik analizi, miR-193 ve miR-210'u meme kanserinde mRNA'nın potansiyel düzenleyici biyobelirteçleri olarak tanımlanmıştır. Son zamanlarda yapılan birkaç çalışma, bu miRNA'ları geniş bir tümör yelpazesinde araştırmış olmasına karşın, bunların kanser ilerlemesine katılım mekanizması daha önce araştırılmamıştır.

Agresif meme kanserleri için ümit verici terapötik yollar

Meme kanseri hücre dizilerindeki miRNA, mRNA etkileşimleri; paralel ekspresyon analizi ve miRNA hedef tahmin programları ile tanımlanmıştır. Araştırmacılar luminal (MCF-7, MCF-7/AZ ve T47D), HER2 (BT20 ve SK-BR3) ve üçlü negatif alt tiplerden (Hs578T e MDA-MB-231) mRNA ve miRNA'ların ekspresyon profillerinin, kontrol olarak HB4A hücre hattı kullanılarak denetimsiz analizle açıkça ayrılabileceğini belirtmişlerdir. Çalışmada TCGA hastalarından alınan meme kanseri miRNA verileri moleküler alt tiplere göre gruplandırılmış ve daha sonra bu bulguları doğrulamak için kullanılmıştır. miR-193 ve miR-210'un ekspresyonunun, MCF7, BT20 ve MDA-MB-231 hücre hatları kullanılarak miRNA geçici susturma deneyleri ile araştırıldığı bildirilmiştir. Sırasıyla hücre proliferasyonunu, sitotoksisitesini, apoptozunu, göçünü ve istilasını belirlemek için xCELLigence sistemi, ApoTox-Glo triplex testi, akış sitometrisi ve transwell eklerini içeren fonksiyonel çalışmalar yapılmıştır. Araştırmacılar en belirgin etkilerin, üçlü negatif alt tip hücre hattının MDA-MB-231'de miR-210'un susturulmasından sonra hücre proliferasyonu ile ilişkili olduğunu belirtmişlerdir. Çalışmada in silico tahmin algoritmaları kullanılarak, TNFRSF10 her iki miRNA için potansiyel olarak düzenlenmiş aşağı akış hedeflerinden biri olarak tanımlanmış olup, TNFRSF10C ve TNFRSF10D mRNA ekspresyonunun, sırasıyla meme hücre hatlarında ve meme kanseri hastalarında miR-193 ve miR210 ekspresyon seviyeleri ile ters orantılı olduğu gözlemlenmiştir. Araştırmacılar ekspresyonu her iki miRNA ile ters orantılı olan diğer potansiyel düzenlenmiş genlerin, istila ve metastaz üzerinde bilinen bir aracı olan CCND1 ve tümör baskılayıcı gen RUNX3 olduğunu bildirmişlerdir. Özetle, çalışmanın bulguları miR-193 ve miR-210'u meme kanserinin farklı moleküler alt tiplerinde potansiyel düzenleyici miRNA olarak tanımlamakla birlikte, miR-210'un MDA-MB-231 proliferasyonunda spesifik bir role sahip olabileceğini düşündürmektedir. Araştırmacılar sonuçlarının, agresif meme kanserleri için ümit verici terapötik yollar olarak hizmet edebilecek önemli yeni aşağı akış düzenlenmiş hedefleri vurguladığını belirtmişlerdir.