Meme ve Over Kanseri Tedavisindeki Direnç Mekanizması İncelendi

Bazı meme ve over kanserlerini tedavi etmek için oldukça karmaşık bir yol vardır: PARP inhibitörleri denilen bir ilaç sınıfı, bazı mutasyonlara sahip olan tümörü özellikle ölümcül yapan kusurlardan yararlanmak için tasarlanmıştır. Yine de, bu hedefe yönelik kanser terapisi yaklaşımı bazen başarısız olur ve bilim adamları bunun nedenini araştırmaktadırlar. Rockefeller Üniversitesi'nde yapılan araştırmalar, bu ilaç direncinin ardındaki biyolojiyi anlamak ve bununla savaşmak için yeni bir umut sunuyor. Araştırmacılar, BRCA1 genindeki hasarlarla oluşan bazı kanserlerin, onları öldürmek için özel olarak uyarlanmış ilaçlarla tedaviden kaçınan araçlar oluşturduğunu keşfettiler. Bu çalışma, PARP inhibitörlerinin başarılı olduğu veya hastalara yardımcı olamadığı mekanikler hakkındaki önceki varsayımları değerlendirmiş oldu.

Uzmanlar, bu yıl yaklaşık 288.000 yeni meme ve yumurtalık kanseri vakası teşhis edileceğini tahmin ediyor. Bu kanserlerin önemli bir fraksiyonu, insan genomunun bilinen en kötü bileşenlerinden ikisinde meydana gelen hatalardan kaynaklanır: BRCA1 ve BRCA2 olarak bilinen genler. BRCA1'deki yeni araştırmanın kapsamındaki mutasyonların bir kadına getirdiği kanser olasılığının 80 yaşına kadar meme kanseri için yaklaşık yüzde 72 ve yumurtalık kanseri için yüzde 44 olduğu tahmin edilmektedir.

PARP İnhibitörleri Süreci Tersine Çeviriyor

Her iki gen de tümör baskılayıcıdır, yani normal olarak vücudun kansersiz kalmasına yardımcı olurlar. DNA sarmalının her iki şeridini de böldüğü için, uzunluğu boyunca bir yerde hasara uğramış DNA molekülünün düzgün bir şekilde onarılması için önemli olan proteinleri kodlarlar. BRCA genleri olmadan, kırık DNA doğru şekilde sabitlenemez ve kansere yol açabilecek mutasyonlar meydana getirir.

Son yıllarda, PARP inhibitörleri olarak adlandırılan yeni ilaçların geliştirilmesi, aynı genetik kusurları hastalığa karşı bir silah haline dönüştürmeyi mümkün kılmıştır. Bununla birlikte, PARP inhibitörlerine karşı savunmasız olması gereken bazı tümörler bu tedavilere yanıt vermemektedir. Bilim insanları bu başarısızlığın bir dizi nedenden kaynaklandığını düşünüyor ve araştırmacılar özellikle BRCA1 kanserlerinin direnciyle bağlantılı bir suçlu üzerinde çalışıyorlar.

Farklı Bir Mekanizma

Yaklaşık on yıl boyunca, bilim insanları, 53BP1 olarak adlandırılan bir proteinin kaybının, BRCA1 eksikliği olan hücrelerin kendi içsel kusurlarının üstesinden gelebilmelerini ve çift telli kırılmaları düzgün bir şekilde onarmalarını sağladığını biliyorlardı. Söz konusu direnç, bazı tümör hücreleri 53BP1'i kaybetmek için mutasyona uğradıktan sonra geliştiğinde PARP inhibitörü tedavisi sırasında veya sonrasında ortaya çıkabilir. Ancak bu proteini kaybetmenin neden bu kanser hücrelerine ölümcül bir avantaj sağladığının nedeni açık değildi. Onarımda kırık bir DNA molekülünün hazırlanması için, kırık çift sarmalın bir telinin ilk olarak kesilmesi gerekir. 53BP1'in bu budamayı önlediği varsayılmıştır. Deneylerde, araştırma ekibi 53BP1'in farklı bir şey yaptığını gösterdi. 53BP1'in bu gevşek ipliklerden kesilen DNA kesitlerini yeniden yazarak budama sürecine karşı koymaya yardımcı olduğunu buldular.

PARP inhibitörleri ile tedavi edilen BRCA1 eksikliği olan kanserlerde, 53BP1'in yeniden yazma fonksiyonu, DNA'nın hatalı onarımına ve kanserli hücrelerin ölümüne yol açar. Ancak bu hücrelerin bazıları 53BP1'i kaybettikten sonra tedaviden kaçmayı başarabilmektedir. Büyük resimde, 53BP1'in işlevine ve ilaç direncindeki rolüne ilişkin bu yeni içgörü, PARP inhibitör terapisinde ilerlemeler için bir temel oluşturuyor. Araştırmacılar, bu gelişmelerin hangi tümörlerin PARP inhibitörlerine en iyi yanıtı vereceğini görmek için tarama testlerinin geliştirilmesinin, diğer ilaçların bunlarla birlikte verilip verilmemesi gerektiğini belirtebileceğini söylüyor.