Metabolonların Doğrudan Gözlemlenmesi Kanser İlerlemesini Bozan Yeni Terapötik Stratejilerin Geliştirilmesine Yol Açabilir Mi?

40 yıldan uzun bir süredir bilim insanları hücrelerdeki çeşitli süreçleri kolaylaştırmak için enzim kümelerinin veya metabolonların varlığını varsaymışlardır. Kitle spektrometrisi ile kombine edilmiş yeni bir görüntüleme teknolojisi kullanarak, Penn State araştırmacıları ilk kez en bol hücresel metabolitler olan pürinlerin üretilmesinde rol oynayan fonksiyonel metabolonları doğrudan gözlemlemeyi başarmışlardır. Araştırmacılar bulguların, kanserin ilerlemesini bozan yeni terapötik stratejilerin geliştirilmesine yol açabileceğini ifade ettiler.

Evan Pugh Üniversitesi Profesör ve Eberly Kimya Bölüm Başkanı olan Stephen Benkovic, çalışmalarının enzimlerin hücreler boyunca gelişigüzel yerleşmediğini, bunun yerine belirli metabolik yollar yürüten ayrı kümelerde veya metabolonlarda meydana geldiğini öne sürdüğünü belirtmiştir. Ayrıca Benkovic bunun sadece metabolonların var olduğunun kanıtı değil, aynı zamanda bu metabolonun kanser hücrelerinde mitokondri yakınında meydana geldiğini bulduklarını da sözlerine eklemiştir. Yapılan çalışmanın bulguları 17 Nisan’da Science dergisinde yayınlanmıştır. Çalışmada ekip, yeni purin yapı taşlarının DNA ve RNA'nın sentezlendiği süreç olan "de novo purin biyosentezini" gerçekleştirdiği düşünülen purinosom adı verilen belirli bir tür metabolon araştırmışlardır. Araştırmacılar, bu purinosomları bilimsel araştırmalarda yaygın olarak kullanılan servikal kanser hücre hattı olan HeLa hücreleri içinde incelemişlerdir. Kimya Bölümü ve Huck Yaşam Bilimleri Enstitüsünde araştırma uzman yardımcısı olan Profesör Pareek, De novo purin biyosentetik [DNPB] yolunun, genel aktivitelerinin en az yedi kat artırmak için sinerjistik olarak birlikte hareket eden en az dokuz enzimden oluşan purinosomlar tarafından gerçekleştirildiğini gösterdiklerini ifade etmiştir.

De novo purin biyosentetik yolunun verimliliğinin kanallık yoluyla arttırılması

Araştırmacılar, Nicholas Winograd, Evan Pugh Üniversitesi Kimya Profesörü ve meslektaşları tarafından geliştirilen yeni bir görüntüleme sistemi kullanarak mikrometreden daha küçük olan purinosomları belirlediler. Kimya Bölümü ve Malzeme Araştırma Enstitüsünde yardımcı Profesör olan Hua Tian, ​​teknik olarak hassas biyomolekülleri yüksek hassasiyetle tespit etmek ve tek hücrelerde yerinde kimyasal görüntülemeye izin vermek için gaz kümesi iyon demeti sekonder iyon kütle spektrometrisi [GCIB-SIMS] kullandığını belirtmiştir. Ayrıca Tian, bireysel kanser hücrelerinde çok düşük molekül konsantrasyonlarıyla uğraştıkları için bu çalışmanın için hayati önem taşıdığını ifade etti. Evan Pugh Üniversitesi Kimya Profesörü olan Nicholas Winograd, hücresel olmayan kimyasal bilgi sağlayabilecek yüksek çözünürlüklü GCIB-SIMS de dahil olmak üzere yeni teknikler geliştirmek için 35 yıldır çalışmıştır. Winograd, nihayet bu görüntüleme yaklaşımının purinosomların varlığını ortaya çıkardığını gördüğünü ve belki de bir kanser ilacının aslında onu bir purinosom haline getirdiğini gözlemlediğini belirtmiştir.

Araştırma ekibi önemli olarak, DNPB yolunun kanallı bir şekilde gerçekleştiğini ve purinosomların mitokondriye yan yana yerleştirilmesinin, mitokondri tarafından üretilen substratların yolda kullanılmasını kolaylaştırdığını bulmuştur. Kanallaşma, enzimler birbirine yakın yerleştirildiğinde meydana gelir, böylece üretilen moleküller hızlı bir şekilde enzimatik yol boyunca aktarılır ve işlenir, böylece yığın sitozol ile dengeyi kısıtlar. Benkoviç, deneylerinin, de novo purin biyosentetik yolunun verimliliğinin kanallık yoluyla arttırıldığını ve mitokondri yakınındaki purinosomların yakınlığının yol için önemli olduğunu göstermelerini sağladığını ifade etmiştir. Ayrıca Benkoviç, bu bulguların yeni bir kanser terapötikleri sınıfının, örneğin purinosomların mitokondrilerle yan yana gelmesini bozabilecek bir molekülün tasarımının kapısını açacağını sözlerine eklemiş ve Ulusal Sağlık Enstitüleri de bunu desteklemiştir.