Metastatik Meme Kanserinde Hedeflenen DNA Diziliminin Kanser Tedavisi Seçimine Etkisi

Meme kanseri teşhisi konan hastalar arasında yaklaşık %30'unda nihayetinde metastatik meme kanseri (MMK) gelişir ve ABD'de evre IV meme kanseri olan tahmini 150.000 hasta nispeten araştırılmaktadır. MMK'de çoklu somatik mutasyonların değerlendirilmesi; direnç mekanizmalarını, prognostik genomik biyobelirteçleri veya istismar edilecek moleküler hedefleri belirleyebilir. Klinik özellikleri ve demografik faktörleri genetik bilgilerle birleştirerek tıbbi kararları uyarlayan kişiselleştirilmiş kanser tıbbı ümit verici olmakla birlikte değeri, meme kanseri gibi, gerçekten öngörücü birkaç genomik değişiklik barındıran belirsiz formalitelerdir. Araştırmacıların meme kanserindeki somatik genomik değişiklikler hakkındaki anlayışlarının çoğunun birincil meme kanseri çalışmalarından geldiğini, ancak MMK'deki genomik veriler hakkındaki anlayışlarının neredeyse iyi gelişmediğini belirtmişlerdir.

MMK'nin bugüne kadarki yapılan en büyük klinik-genomik analizinde, tümörler prospektif olarak hedeflenen DNA paneli dizilemesine tabi tutulduğu ve sık değiştirilen genlerdeki mutasyonların, üçlü negatif meme kanserinde (TNBC) TP53 ve hormon reseptörü (HR) pozitif, insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) olan negatif hastalarda PIK3CA ve CDH1 gibi birincil kanserlerde mutasyonlara benzediği ifade edilmiştir.

Yapılan çalışmada HR-pozitif / HER2-negatif hastalarda MMK tümörlerinde toplam değişiklik sayısı primer tümörlere göre sadece orta derecede daha yüksek olduğu belirtilmiştir. Meme kanserinde son zamanlarda yapılan genomik hedeflerin değerlendirilmesi, hareketlilik için seviye I / II kanıtı olan dokuz değişiklik olduğunu göstermektedir. Bu değişiklikler ERBB2 amplifikasyonları (seviye IA), germ hattı patojenik BRCA1 veya BRCA2 mutasyonları (IA), PIK3CA sıcak noktasını aktive eden missense mutasyonları (IA), mikrosatellit instabilite (IC), NTRK füzyonları (IC), ESR1 etkin noktasını etkinleştiren missense mutasyonları (IIA), PTEN kaybı (IIA), AKT1 mutasyonları (IIB) ve ERBB2 etkin noktasını etkinleştiren missense mutasyonları (IIB) şeklinde açıklanmıştır. Klinik tümör genomik analizleri, biyopsi örneklerinden somatik gen değişikliklerini analiz etmek için tipik olarak spesifik, tipik olarak harekete geçirilebilen kanserle ilişkili genlerden oluşan bir panelin hedeflenen yeni nesil dizilimine (NGS) dayanmaktadır.

Genomik değişikliklere ve mevcut klinik literatüre dayanan tedavi önerileri

Yapılan bu çalışma, FoundationOne CDx dahil olmak üzere çoğu ticari hedefli panel sıralama yaklaşımı, genomik değişikliklere ve mevcut klinik literatüre dayanan tedavi önerileri sunmaktadır. Araştırmacılar bu prospektif, tek merkezli, tek kollu çalışmanın MMK'li hastalar yeni bir tedaviye başlandıktan sonraki 10 hafta içinde kaydedilmiş olduğunu belirtmişlerdir. Kayıt sırasında tümör örnekleri, FoundationOne CDx kullanılarak 315 kanserle ilişkili genin herhangi biri için yüksek derinliğe (> 500 ×) kadar yeni nesil sekanslama işleminden geçirilmiş ve sekanslama sonuçları, hastalığın ilerlemesi sırasında sağlayıcılara bırakılıp doktor tedavi önerileri anket yoluyla değerlendirilmiştir. Araştırmacılar hastaların genomik test algılarını değerlendirmek için önceden belirlenmiş üç soruyu değerlendirmişler ve toplamda 100 hastaya, hasta başına beş mutasyonun (aralık, 0 ila 13 mutasyon) medyanı ile genomik test yapılmıştır. Genomik testler, hastaların %98'inde bir veya daha fazla potansiyel tedavi olduğunu göstermiş ve hastaların %60'ında, hareketlilik için seviye I / II kanıtı olan bir veya daha fazla önerilen tedavi uygulanmıştır. Serbest bırakılan 94 genomik metin raporu arasında 87 hasta için doktor anket verilerinin olduğu ve hastaların %31,0’inin ise doktorları tarafından önerilen tedavi değişikliğine sahip olduğu belirtilmiştir. Ayrıca bunlardan %37,0’si genomik testle desteklenen tedaviye alınmıştır. Araştırmacılar genomik test ile tedavi değişikliği olmayanlara göre, tedavi değişikliği olan hastalar arasında tedaviye kadar geçen süre veya genel sağkalım arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptamadıklarını ifade etmişlerdir.

Genomik testten önce ve sonra anketleri tamamlayan hastalar için, özellikle genomik testle desteklenen tedavi değişikliği olmayan hastalar arasında, tedavi başarısına olan güveninde önemli bir azalma olmuştur. Sonuç olarak araştırmanın bulguları, FoundationOne CDx gibi araçlarla yapılan NGS'nin, hastalık ilerlemesi üzerine MMK hastaları için en iyi tedavi seçeneğini belirlerken, doktorlar ve hastalar için değerli bilgiler sağlayabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca araştırmacılar, NGS'nin MMK bakımı çerçevesine entegre edilmesinde, tercih edilen tedavi seçeneklerinin önündeki engeller ve genomik test ile hasta algıları arasındaki karmaşık etkileşimler de dahil olmak üzere, belirgin klinik zorlukların olduğu ve bunun da daha fazla çalışmayı gerektirdiğini belirtmişlerdir.