Metastatik Renal Hücreli Kanserde Direnç Gelişimini Hangi Faktörler Belirler?

Renal hücreli karsinom (RHK) oldukça yüksek mortalite ve morbiditeye sahip olup tüm renal malignitelerin %95’ini oluşturmaktadır. İleri evre RHK kötü prognoza sahiptir ve 5 yıllık sağkalım oranı %18’dir. Hastaların %30’unda küratif nefrektomi sonrası metastatik RHK gelişir ve ölüm riski oldukça yüksektir. RHK kendine özgü histolojisi nedeniyle kemoterapi ve radyoterapiden oluşan geleneksel kanser tedavisine dirençlidir. Berrak hücreli RHK (bhRHK) en sık görülen histolojik alt tipidir.

Genetik değişimlere RHK’da sık rastlanır ve genellikle tümör süpresör gen kaybına bağlıdır. bhRHK hastalarının %70’inde VHL proteinini (pVHL) kodlayan von Hippel-Lindau (VHL) geninde mutasyon bulunur. VHL kaybı veya mutasyonu sonucunda pVHL inaktive olur, bu da HIF proteinlerinin (HIF-1α, HIF-α ve HIF-3α) aktivasyonuna ve artmasına yol açar. HIF’ne bağlı gen aktivasyonu anjiyoneogenezin oluşması, tümör hücresi sağkalımı, hastalık progresyonu ve metastatik yayılımda oynadığı rol nedeniyle RHK patogenezinde önemlidir. HIF-1α RHK için yaşamsal bir metabolik kontrol noktasıdır ve in vivo RHK gelişimi için önemlidir.

Yakın zamanda yapılan çalışmalar hem HIF-1α hem de HIF-2α inaktivasyonunun farelerde bhRHK gelişimini engellediğini göstermiş olup, her iki genin bhRHK gelişimi ve progresyonu için önemli olduğunu düşündürmektedir; HIF-1α hastalığın başlamasından sorumlu iken, HIF-2α’nın progresyondan sorumlu olduğu düşünülmektedir.

RHK hastalarında değişime uğrayan diğer genler arasında Poly bromo 1 (PBRM1), BRCA1-ilişkili protein 1 (BAP1) ve 2 histon lizin metiltransferazları (SETD2) içeren SET bölgesi sayılabilir. Wilms tümör 1 geni (WT1) gibi tümör süpresör genler, fosfataz ve tensin homoloğu (PTEN) ve tümör protein p53 de RHK patolojisinde yer almaktadır. Kanser kök hücreleri (KKH) tümör hücrelerine sonsuz kendini yenileme becerisi verir, bu durum klinik direnç ve hasta sonuçları için önemli bir belirleyici olabilir.

Hipoksi ve anjiyogenez, anormal ve sızıntılı yeni damar oluşumu ve VEGF ekspresyonu artmış proliferatif ve invaziv kapasite ile ilişkili olabilir. RHK, tümörde yüksek miktarda immün hücre infiltrasyonuna bağlı immünojenik bir tümör olarak bilinmektedir. CD14 parlak myelomonositik hücreler, efektör T hücreler ve doğal katil (NK) hücrelerde artmış PD-1 ekspresyonu RHK’da hastalık evresi ile ilişkilendirilmiştir. Veriler, TIM3 ve LAG3 ekspresyonunun yüksek olduğu RHK vakalarında immün kontrol inhibitörlerinin kullanılabileceğini düşündürmektedir. Çok yakın bir zamanda tümör eğitimli B hücrelerinin (TEB) RHK progresyonu ve tedaviye dirençte anahtar rolü olduğu gösterilmiştir. Kodlamayan RNAların (miRNA) RHK’daki rolü halen tartışmalıdır. Potansiyel tanısal değerleri araştırılmış fakat hastalarda kullanımı henüz onaylanmamıştır.

VEGF-TKİ’ler gibi anjiyojenik ajanlar günümüzde RHK hastalarında ilk seçenek olarak kullanılmaktadır. İmmünoterapi uzun yıllardır RHK tedavisinin bütünleyici bir parçası olmuştur. Ek olarak, RHK tedavisinde mTOR inhibitörleri de kullanılmaktadır.

Son birkaç yılda RHK hastalarında gözlenen ilaç direnci için altta yatan mekanizmalar araştırılmaktadır. Hipoksi, hem anjiyojenik hem de immün kontrol noktası inhibitörleri ile tedavide, tedaviye dirençte rol oynayabilir.

Antianjiyojenik tedaviye direnç açısından beş farklı sürecin rolü olduğu gösterilmiştir: a) ilaçların biyoyararlanımını azaltan lizozomal sekestrasyon, b) tümör invazivliği ve epitelyal mezenşimal transizyon (EMT), c) tümör damarlarının perisit ile kaplanmasında artış, d) kemik iliği kaynaklı proanjiojenik inflamatuar hücre alımı, e) tek nükleotid polimorfizmler (TNP) ve mikroRNAlar (miRNA) üzerinden direnç.

İmmün sistemin tümör hücrelerini yok etmesi ve immün kontrol noktası inhibitörlerinin etkin bir şekilde görev yapması için kanser-immünite döngüsünün üç önemli adımının gerçekleşmesi gerekmektedir: 1) antijen sunumu ve T hücre aktivasyonu, 2) T hücre kaçağı ve tümöre infiltrasyonu, 3) tümör mikroçevresi (TMÇ) içerisinde T hücre öldürülmesi. Yukarıdaki adımların herhangi birinde immün kaçma görülebilir ve immünoterapi alan hastalarda primer veya adaptif dirence yol açabilir. Dolayısıyla T hücre açığı ve antijen sunumunun bozulması, TMÇ’de hücre aktivitesinde azalma ve T hücre yokluğu hep birlikte immün kontrol noktası inhibitörleri (ICI) direncine yol açabilir.

Çalışmalarda primer ICI direncinin düzenlenmesinde mikrobiyomların rol oynayabileceği ve mikrobiyal çeşitliliğin çok fazla olmasının RHK hastalarında ICI'ye yanıtta artış ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.

RHK ile ilgili araştırmalar giderek artmaktadır ve böylece RHK tümörlerinde moleküler özellikler ve direnç mekanizmaları daha iyi anlaşılmaktadır. Çalışmaların temel amacı klinik sonuçları iyileştirmek ve mRHK hastalarında tedavi seçeneklerini arttırmaktır.

Yakın zamanda RHK patogenezinin anlaşılmasıyla birlikte çok sayıda yeni terapötik stratejiler geliştirilmiştir. Bu gelişmeler metastatik RHK hastalarının toplam sağkalım süresini uzatmakla birlikte immünoterapi ve kombinasyon tedaviler ile elde edilen toplam yanıt oranı halen %20-30 gibi düşük düzeydedir. Bu durum önemli toksisite profili ile ilişkili olup, daha iyi tedavi yanıtları elde edebilmek için düzeltilmelidir.

Hastalarda daha yüksek yanıt oranları elde etmek için bir diğer yaklaşım da sıklıkla bilinenlerin yanında TKİ’lerle birlikte çok sayıda kontrol noktası inhibitörlerinin hedeflenmesi olmalıdır. Hipoksinin RHK hastalarında tümör patogenezinde merkezi bir rol oynadığı düşünüldüğünde, anti-anjiyojenik ilaçların yerinde kullanımı ve zamanlaması oksijen dağılımına etki ederek ve dolayısıyla tümör damarlanmasını düzelterek hipoksi sürecini tersine döndürebilir. Anti-anjiyojenik ilaçların dozajı ve sıklığı başarılı bir antianjiyojenik tedavinin anahtarıdır. Ayrıca, preklinik modellerde ve klinik ortamlarda çalışılan anti-anjiyogenez ve immünoterapi kombinasyonu gelecekteki terapötikler olarak muazzam bir potansiyel göstermektedir.

Yakın zamandaki gelişmelere rağmen halen araştırmalarda her hastanın tümör biyolojisi ve tedavi yanıtı açısından oldukça büyük açıklar bulunmaktadır. Çoğu solid tümörün aksine RHK hastalarında biyobelirteçlere dayalı ilaç onayı bulunmamaktadır. Ek olarak, spesifik immün tedavilerden hangi hastaların fayda göreceğini belirleyecek güvenilir bir biyobelirteç de yoktur. TCGA, TRACERx Renal gibi geniş toplumsal veri setlerinden elde edilen verilere dayanarak, farklı RHK alt tiplerinin biyolojisinin daha iyi anlaşılması, spesifik tedavi modaliteleri için hastaların sınıflandırılması açısından gereken biyobelirteç odaklı yaklaşımların tanımlanmasını sağlayabilir. Bu da klinisyenlerin hastaları için en iyi kişiselleştirilmiş tedaviyi bulmalarına yardımcı olabilir.