microRNA-146a Geninde Romatoid Artrit Riski ile İlişkili Genetik Varyant

Romatoid artrit (RA), öncelikle sinoviyal inflamasyon, otoantikor üretimi ve ilerleyici kemik yıkımı ile karakterize sistemik, yaygın bir otoimmün hastalıktır. Kesin nedeni hala tam olarak anlaşılamamakla birlikte genetik faktörlerin RA yatkınlığının temel belirleyicileri olduğu bilinmektedir.

Bir kodlamayan küçük RNA olan MicroRNA-146a (miR-146a), doğuştan gelen immün yanıtların ve otoimmünitenin önemli bir negatif geri bildirim düzenleyicisi olarak kabul edilir. Son zamanlarda, çeşitli genetik çalışmalar miR-146a geninde tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP) birkaç otoimmün hastalığa karşı duyarlılık ile ilişkisini araştırmıştır. Önceki çalışmalar, rs2910164 risk alelinin ankilozan spondilit ve sedef hastalığı riski artışı ile ilişkili olduğunu ileri sürmüştür. miR-146a'nın fonksiyonel bir promotör varyantı (rs57095329) ile Asya popülasyonunda sistemik lupus eritematozus (SLE) riski arasında bir ilişki tanımlanmıştır.

Son zamanlarda, sistematik inceleme ve meta analizler miR-146a gen polimorfizmlerinin RA duyarlılığı ile ilişkisini araştırmıştır. Burada, önceki genom ilişki çalışmalarının (GWAS) verileri ve yeni bir replikasyon çalışması kullanılarak miR-146a geninin varyantları ile RA riski arasındaki ilişki sistemik olarak hesaplanmıştır.

Önceki RA genom ilişki çalışmalarından (GWAS) miR-146a genetik verileri sistematik olarak çıkarılmıştır. Daha sonra, seçilen varyant için bağımsız bir Çin kohortunda bir replikasyon çalışması gerçekleştirilmiştir. Önceki GWAS'larla replikasyon çalışması birleştirilerek bir meta analiz yapılmıştır. Epigenetik ek açıklama ve sitokin tahlili potansiyel varyant fonksiyonunu keşfetmek için kullanılmıştır.

Önceki üç GWAS'tan çıkarılan genetik ilişki verileri, fonksiyonel SNP rs2431697'nin T alelinin RA duyarlılığını artırdığını göstermiştir. Çin replikasyon kohortunda da SNP için anlamlı ilişki bulunmuştur (OR:1.24, %95 GA: 1.06–1.46, p=8.69E-03). Bu SNP'nin tahmini etki büyüklüğü, Asya nüfusunda Avrupa nüfusuna göre daha büyüktür (Asya meta analizi: OR:1.15, %95 GA: 1.09–1.22, p=4.37E-07; Transetnik meta analiz: OR: 1.07, %95 GA: 1.04–1.10, p=1.79E-06).

Sitokin tayini de sağlıklı kontrollerde SNP rs2431697'nin T alelinin plazma TNF-a düzeyi ile ters ilişkisini göstermiştir (p=0.016). rs2431697 T alelinin miR-146a ekspresyonunda azalma ile ilişkili olması, düzeyi ile plazmada TNF-a üretimi arasında pozitif ilişki olduğunu ileri sürmektedir. RA hastaları ve sağlıklı gönüllülerde sinoviyal sıvıda ve serumda IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IFN-c ve TNF-a ölçümü yapılan bir çalışmada RA hastalarında CD4+ T hücrelerinde miR-146a ekspresyonu ile sitokin düzeylerinden yalnızca TNF-a düzeyi arasında pozitif korelasyon bulunmuştur. TNF-a uyarılmasının insan CD4+T hücrelerinde doza bağlı olarak miR-146a ekspresyonunu artırdığını gösteren in vitro çalışmalar bulunduğundan, bu ters ilişkinin ters nedenselliğe atfedilebileceğini düşünülmektedir.

Veriler öncelikle miR-146a genindeki rs2431697 SNP’nin RA duyarlılığı ile ilişkili olduğunu desteklemekle birlikte RA patogenezinde bu lokusun ayrıntılı mekanizmasının daha fazla incelenmesi gerekmektedir.