Mikrosatellit Kararsızlığı İle İlgili Moleküler Özelliklerin Çoklu Omik Karakterizasyonu

Yapılan çalışmalar kanserin, son yıllarda dünya çapında başlıca ölüm nedenlerinden biri olduğunu göstermiştir. Bilim insanları mikrosatellit kararsızlığı (MSI), mikrosatellit yollarından nükleotidlerin kazanılması veya kaybının, DNA uyuşmazlığı tamiri eksik olan kanserlerin önemli bir moleküler özelliği olduğuna dikkat çekmişlerdir. Önceki çalışmalar, MSI'nın bazı kanserlerde hayatta kalma ve olumlu bağışıklık kontrol noktası blokaj tedavisi yanıtı için bir biyolojik belirteç olarak kabul edildiğini bildirmiştir. Ancak araştırmacılar, bu çalışmalarda MSI durumu ile sonuç arasındaki korelasyonun tartışmalı olduğunu belirtmişlerdir. Bu nedenle, tümör MSI ile ilişkili mekanizmaların derinlemesine araştırılması, tümörijenez sürecinin anlaşılması ve potansiyel terapötik hedeflerin belirlenmesi ve böylece kanser hastasının hayatta kalmasının iyileştirilmesi için büyük önem taşımaktadır.

Farklı kanser türlerinin farklı bir MSI-H oranı olmasına karşın genlerde ve sinyal yollarında birçok ortak değişikliği paylaşmaktadır. Son yıllarda, birden fazla tümör tipinde ortak moleküler özellikleri tanımlamayı amaçlayan belirli bir fonksiyon ve biyolojik yolak genlerinin pan-kanser analiz projeleri, giderek daha fazla rapor edilmekle birlikte insan kanserinin çok boyutlu, derinlemesine ve kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını önemli ölçüde sağlamaktadır.

Uzmanlar, MSI ile ilişkili birkaç gen imzası bildirilmiş olmasına rağmen, çoklu kanser türlerinde MSI ile ilgili moleküler özelliklerin kapsamlı bir araştırmasının henüz yapılmadığını belirtmişlerdir. Bu arada, MSI için ana test yöntemlerinin, klinikte karmaşık genetik veya immünohistokimyasal testleri olduğunu da bildirmişlerdir. MRNA ekspresyon verilerine dayalı olarak MSI'yı tahmin etmek için birkaç yöntem geliştirilmiştir. Araştırmacılar yapılan bu çalışmada, kanserde bir gen panelinin ekspresyon profillemesinden MSI'yı tahmin etmek için 15 gen imzasına dayalı bir puanlama modeli oluşturduklarını ve yeterli MSI-yüksek numunelerle birkaç kanser türünü taradıklarını belirtmişlerdir. Ardından, MSI ile ilişkili düzensiz moleküler özelliklerin derinlemesine bir çoklu kanser analizini sağladıklarını ve bunların kesişme ve karşılıklı düzenleyici mekanizmalarını, mevcut veri tabanlarından ve kurumlarından gelen genomik, epigenomik, transkriptomik, proteomik, metabolitler ve ilaç yanıt profillerine göre tanımladıklarını bildirmişlerdir.

Fonksiyonel zenginleştirme analizi

MSI durumunu tahmin etmek için 15 gen imzası oluşturulmuş ve araştırmacılar, Kanser Genom Atlası, Gen Ekspresyonu Omnibus veritabanı ve kurumlarından 30 kanser türünde yaklaşık 10.000 hastada gen ve miRNA ekspresyonu, DNA metilasyonu ve somatik mutasyon dahil MSI ile ilgili moleküler özelliklerin sistematik bir değerlendirmesini yaptıklarını belirtmişlerdir. Çalışmada, altı kanserde MSI ile ilişkili düzensiz moleküler özellikler belirlenmiş ve bunların karşılıklı müdahale ilişkileri ve ilaç duyarlılığı araştırılmıştır. Bilim insanları modelin yüksek tahmin performansını gösterdiklerini ve yüksek MSI içeren örneklerin esas olarak BRCA, COAD, LUAD, LIHC, STAD ve UCEC olan altı kanserde dağıtıldığını bulduklarını bildirmişlerdir.

Çalışmada RPL22L1'in 5/6 kanser türlerinin yüksek MSI grubunda yukarı regüle edildiği bulunmuş olmakla birlikte CYP27A1 ve RAI2, 4/6 kanser türlerinde aşağı regüle edilmiştir. MSI-H'de en az üç kanser türünde 20'den fazla miRNA ve 39 DMG'nin yukarı regüle edildiği bulunmuştur. OSI-027 ve AZD8055 dahil olmak üzere bazı ilaçların yüksek MSI skorlu grupta daha yüksek hassasiyete sahip olduğunu keşfedilmiş ve fonksiyonel zenginleştirme analizi, MSI skoru ile APM skoru, HLA skoru veya glikoliz skoru arasındaki korelasyonu ortaya çıkarmıştır. MSI ile ilgili genler, miRNA'lar, metilasyon ve ilaç yanıt verileri arasındaki korelasyonların entegre bir analizi ile tümör MSI durumunun çeşitli boyutlarda karmaşık düzenleyici mekanizması araştırılmıştır. Sonuç olarak araştırmacılar pan-kanser çalışmalarının, tümör hastaları için daha kesin ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerine rehberlik edebilecek değerli bir tahmin modeli ve kapsamlı bir tümör MSI atlası sağladığını belirtmişlerdir.