Yandex Metrica
MENÜ
arama yap

MS’de Kognisyon Rezervi

30 Aralık 2016

MS'li hastalarda kognitif bozuklukların yaygın olduğu ve en yaygın açıkların yavaş bilgi işlemeyi ve öğrenme ve hafıza zorluklarını içerdiği bilinmektedir. Kimi araştırmacılar, beyin patolojisinin derecesi ile kognitif bozukluğun klinik belirtisi arasında doğrudan bir ilişki olmadığını ve kognitif rezerv bulunduğunu düşündüklerini belirttiler. Bu nedenle, çalışan hafızayı iyileştirmeye yönelik müdahaleler kognitif rezervin iyileştirilmesine ve kognitif düşüşe karşı eşzamanlı koruma sağlanmasına neden olabilirler.

Şimdiye kadar kognitif bozukluğu olan MS hastaları için çeşitli "beyin oyunları" geliştirilmiş, başarı dereceleri değişmiştir. Yapılan son çalışmada ise evde herhangi bir tablette yapılabilen Bilişsel Eğitim Seti (COGNI-TRAcK) kullanıldı. Minimal veya hafif kognitif bozukluğu olan 18 MS hastasını kayıt ettiler ve bunları 18 sağlıklı kontrol ile karşılaştırdılar.

Tüm hastalar 8 hafta boyunca evde COGNI-TRAcK kullandı. Araştırmacılar, Rao'nun Nöropsikolojik Testlerin Kısa Tekrarlanabilir Pilini kullanarak tedaviden önce ve sonra bilişsel durumu değerlendirdiler ve Paced Visual Serial Addition Test (PVSAT) sırasında fMRI aracılığıyla beyin aktivitesini değerlendirdiler.

Genel olarak, MS hastalarının puanları sağlıklı kontrollerden daha düşük kalmasına rağmen, uyarıcı eğitim programı ile MS hastalarının kognisyon puanlarını belirgin şekilde geliştirdiklerini buldular.

Müdahaleden sonra sol santral girus ve sağ inferior parietal lobül aktivitesi en fazla azaldı, ancak Brodmann'ın 40 bölgesi (BA40) kognitif eğitimden sonra hala aktifti. Araştırmacılara göre bu alan hastalarda kognitif rezervin çekirdeğini temsil edebilir. 

Araştırmacılar şu anda eğitim bittikten sonra bu etkilerin uzun süre devam edip etmediğini değerlendirmeye odaklandılar. İlk değerlendirmede gördükleri gibi, eğitim bittikten 2 ay sonrasına kadar faydalar devam ediyor. Bu beyin reorganizasyonunun ne kadar süre kalıcı olacağı ise halen araştırılıyor.

Literatür talep et

Referanslar :

Bonzano L, et al "Brain reorganization following adaptive working load cognitive training in multiple sclerosis" SFN 2016; Abstract 353.01/HHH8.

Duchenne Musküler Distrofisi’nde Yoga Etkisi

12 Temmuz 2019

Duchenne musküler distrofisi (DMD) ilerleyici bir kas bozukluğudur. Kardiyak bozukluk, DMD'li çocuklarda en sık görülen ikinci ölüm nedenidir. DMD’li çocukların %10 ila %20'si kalp yetmezliği nedeniyle ölmektedir. Yapılan önceki çalışmalarda kalp hızı değişkenliğinin (HRV), kardiyo-otonomik fonksiyonun bir ön gördürücüsü olduğu gösterilmiştir.

Tıbbi yönetimin yanı sıra, fiziksel egzersiz şeklindeki fizyoterapi, fiziksel fonksiyonların sürdürülmesi için hayati rehabilitasyon stratejilerinden biri olarak kabul edilir. Egzersizin rolü, kardiyak fonksiyonların modülasyonunda incelenmiştir ve sağlıklı bireylerde artmış kardiyak vagal modülasyonun eşlik ettiği bir istirahat bradikardisi yarattığı bulunmuştur.

Yardımcı tedavi olarak yoga, mevcut egzersiz programına ek olarak evde bile izlenebilecek basit bir uygulama olarak kabul edilir. Yoga, farklı yaş gruplarındaki normal bireylerde kardiyo-otonomik fonksiyonlarda iyileşme ile ilişkilendirilmiştir. Farklı yoga modülleri ve fiziksel egzersiz kullanan sağlıklı gönüllülerde kardiyo-otonomik fonksiyonlarda iyileşme belgelenmiştir. Bununla birlikte, DMD çocuklarında yoga ile ek tedavinin HRV'yi modüle etme etkisi araştırılmamıştır. Yoga uygulamalarının kardiyo-otonom fonksiyonlar üzerindeki etkisi çeşitli nörolojik durumlarda gösterilmiştir ve DMD'de faydalı olabilir.

Ek Tedavi Olarak Kullanılabilir

Hindistan’da yapılan yeni bir çalışmada, DMD’li çocuklarda yoganın fizik tedaviye ek bir tedavi olarak etkisi değerlendirildi. Çalışmada DMD'li 124 hasta yoga ile birlikte fizyoterapiye veya yalnızca fizyoterapiye randomize edildi. Hastalara evde fizyoterapi ve yoga uygulamaları önerildi. Uyum, 3 aylık takip aralığında seri olarak değerlendirildi. Tüm hastalarda yatar pozisyonda istirahatte normal olarak değerlendirilen elektrokardiyogram kaydedildi. HRV parametreleri zaman ve frekans alanlarında hesaplandı. HRV başlangıçta ve 3 ay ila 1 yıl arasında kaydedildi. Uzun dönem takibi analiz etmek için tekrarlanan ölçümlü ANOVA yöntemi kullanıldı.

Çalışmada fizyoterapi protokolü ile NN'nin standart sapması, ardışık NN'in karekökü orjinali, toplam güç, düşük frekans, yüksek frekans normalleştirilmiş birimler (HFnu) ve sempatovagal denge çeşitli zaman noktalarında iyileşti ve bu iyileşme 6-9 ay sürdü. Fizyoterapi ve yoga protokolü çalışma periyodunun son 3 ayında HFnu'da iyileşme gösterdi ve diğer tüm parametreler 1 yıla kadar stabildi. Her iki grubun da DMD'de kalp fonksiyonlarını geliştirdiği gözlendi. Bununla birlikte gruplar arasında gözlenen değişikliklerde anlamlı bir fark görülmedi.

Araştırmacılar yoğun fizyoterapi ve yoga ile birlikte fizyoterapinin, özellikle de ev temelli program da, DMD'de, HRV'yi korumak ve sürdürmek için bir tedavi stratejisi olarak faydalı olabileceğini belirttiler.

Literatür talep et

Referanslar :

Pradnya et al.  Effect of Yoga as an Add-on Therapy in the Modulation of Heart Rate Variability in Children with Duchenne Muscular Dystrophy, Int J Yoga. 2019 Jan-Apr; 12(1): 55–61.

Nörologlara Göre Mutluluğun Sırrını Ne?

10 Temmuz 2019

Nörobilim araştırmalarının yalnızca küçük bir kısmı iyimserlik ve şefkat üzerine odaklanmıştır. Fonksiyonel nöro-görüntüleme çalışmaları sürekli olarak medial prefrontal kortekste, anterior insula, OFC ve ACC'de aktivite göstermektedir. Bu bölgelerdeki yolaklar, ödül ve yürütücü fonksiyon merkezleriyle daha fazla etkileşime girmektedir. Biyolojik belirteçler, bazı olumlu özelliklerin geliştirilmesinden ve gereken eğitim yoğunluğundan en fazla yararlanabilecek olanların ayırt edilmesine yardımcı olabilir. Araştırmacılar dikey tarama çalışmalarının, pozitif özellik gelişiminin gelişimsel yönü ve müdahale için önemli fırsat pencereleri hakkında bilgi üretebileceğini düşünüyorlar.

Bu özelliklerin hedefe yönelik uygulamalardan elde edilen, duygusal ve davranışsal sağlığa faydaları giderek daha belirgin hale gelmektedir. Yine de, bu özelliklerin en iyi nasıl tanımlanacağı konusu ile ilgili detaylar için daha fazla çalışma gerekmektedir. Farklı gelişim aşamalarında olumlu özellikler oluşturmanın en etkili yollarının neler olduğu, olumlu özellikler oluşturmak için evrensel sağlığı geliştirme çabalarının faydalı ve uygun maliyetli olup olmadığı sorularının cevapları önemlidir. Uygun doz ve eğitim süresinin ne olduğu, ikincil ve üçüncül önleme düzeylerinde, olumlu özelliklerde eğitim almanın kimin için uygun olacağı ve bunun en iyi nasıl uygulanacağı konusunda daha az şey bilinmektedir.

Ebeveyn ve Çocuklarda Şefkat İnşa Etmek

İnsanlara şefkat pratikleri, iyimserlik egzersizleri ve diğer olumlu özelliklerin reçete edilmesi ve bunu takiben gençler ve ailelerde iyi olma durumundaki gelişimin ölçülmesi bilim insanları için zorlayıcıdır. Genel sağlık ve özellikle beyin sağlığı için verilen bilimsel destek, psikiyatrik çalışmalarda sağlığın teşviki, hastalığın önlenmesi ve müdahale gibi kanallarla şefkatin arttırılması argümanına dahil edilebilir. Kısaca özetlemek gerekirse, ebeveyn ve çocuklardaki şefkat inşaası, olumlu özellikleri ve ilişkileri beslemek, sağlıklı aileleri ve genel durum iyileşmelerini desteklemek için çok sayıda ampirik desteğe sahip olan pozitif ebeveynlik uygulamaları için bir temel oluşturulmasına imkan tanır. Bununla birlikte, şefkatin ve onun alt bileşenlerinin biyolojik belirteçleri, duygusal ve davranışsal zorluklar için risk altında olanları belirlemeye hizmet edebilir ve bu, şefkat uygulamasını da içeren uygun desteklere daha erken ve daha iyi hedeflenmiş yönlendirme ile sonuçlanır.

Otizm, davranış bozukluğu ve anksiyete gibi tanımlanmış hastalıkları olan bireylerde şefkatin beslenmesi ile araştırmacılar bu hassas noktaların üstesinden gelmek için gereken pozitif duyguları ve sosyal bağlantıları destekleyen sinirsel devrenin güçlendirebileceğini ve böylelikle bu hastalardaki patolojik durumun azaltılabileceğini belirtiyorlar.

Literatür talep et

Referanslar :

Andrew J. Rosenfeld. The Neuroscience of Happiness and Well-Being, Child Adolesc Psychiatric Clin N Am 28 (2019) 137–146.

Nöromyelitis Optika Spektrum Bozukluğunda Dinlenme Durumundaki Fonksiyonel MRG Bulguları

08 Temmuz 2019

Neuromyelitis optica spektrum bozukluğu (NMOSD), merkezi sinir sisteminin enflamatuar bir hastalığı olup, optik sinirler, omurilik ve spesifik beyin alanları gibi yüksek aquaporin 4 (AQP4) ekspresyonu olan bölgelerde şiddetli nükslerle karakterizedir. NMOSD'li hastaların %43-70'inde, beyin MRG anormallikleri, temel olarak yüksek AQP4 ekspresyonu olan bölgelerde, kortikospinal kanallarda ve ayrıca spesifik olmayan lezyonları olan derin beyaz maddede bildirilmiştir. Bununla birlikte, difüzyon tensör görüntüleme kullanılarak, normal görünen beyaz madde anormallikleri, çoğunlukla optik radyasyonlarda ve kortikospinal yollarda tarif edilmiştir. DTI'deki bu anormallikler, multipl skleroz (MS) hastalarının normal görünen beyaz maddesinde de bulunur, ancak kortikosinal yollar ile sınırlı değildir. NMOSD ve MS'de, beyaz madde difüzyon değişiklikleri ile Genişletilmiş Engellilik Durum Ölçeğiyle (EDSS) değerlendirilen engellilik arasında bir ilişki olduğu bildirilmiştir.

MS hastaları için yapılan önceki çalışmalarda, istirahat durumunda fonksiyonel MRI’da (rs-fMRI'da), sınırlı sayıda beyin bölgesinde fonksiyonel bağlantı değişiklikleri bildirilmiş ancak küresel bir beyin bütünlüğü sağlanmıştır. fMRI ile benzer sonuçlar, beyin bölgelerinin işlevsel bağlantısındaki modifikasyon ile MS'teki engellilik arasında bir korelasyon göstermiştir. NMOSD’li hastaların beyin fonksiyonel bağlantıları ile engellilik derecesi arasındaki ilişki hala belirsizliğini korumaktadır.

Grafik teorisi, beyin ağı topolojisini bölgesel kortikal ve subkortikal düğümlerin grafikleri olarak tanımlamak için kullanılan matematiksel bir modeldir. Bu yaklaşım, düğümlerin işlevsel organizasyonunu, etkileşimlerin gücünü ve bilgi işlem etkinliğini değerlendirerek birkaç bölge arasındaki etkileşimi analiz eder. rs-fMRI çalışmaları, insan beyni ağının oldukça bağlı hub düğümleriyle küçük dünya topolojisine sahip olduğunu göstermiştir. Bu yapı sayesinde, beyin özelleşmiş ve entegre bilgileri işleyebilmektedir. Küçük dünya topolojisi komatoz hastalarda ve diğer nörolojik hastalıklarda korunur.

Engelliliğe Rağmen Plastisite Korunuyor

Yapılan yeni bir çalışmada araştırmacılar, NMOSD hastaları ve sağlıklı bireylerde, rs-fMRI'da fonksiyonel bağlantıları grafik teorisi kullanarak karşılaştırdılar.

Çalışmaya, 12 NMOSD hastası ve yaş-cinsiyet uyumlu 20 sağlıklı kişi dahil edildi. Her düğümün rolünü ölçmek için derece, global verimlilik, kümeleme ve modülerlik gibi bir metrik kümesi kullanılarak, grafik teorisi analizi kullanıldı. Hastalarda beyin bölgelerinin sağlıklılara göre anormal bağlantı profilini özetlemek için bir hub bozulma indeksi κ tanımlandı. NMOSD'deki küresel ağ organizasyonu açısından, küçük- dünya topolojisi tüm ortalama ölçümlerle ilgili önemli bir değişiklik olmadan korunmuştu. Bununla birlikte, görsel ağlar ve sensorimotor ağ, yüksek bireyler arası değişkenlik ile azalmış bağlantı gösterdi. Hub bozulma endeksi κ, EDSS ile koreleydi.

Araştırmacılar bulguların, EDSS kullanılarak  değerlendirilen engellilik ile rs-fMRI grafik metodolojisi kullanılarak değerlendirilen nöronal yeniden yapılanma arasında bir ilişki olduğunu gösterdiğini belirttiler. Fonksiyonel bağlantılar lokal değişikliklere rağmen normal bir küresel topolojik yapının korunması, engelliliğe cevap olarak beyin plastisitesini gösteriyor gibi görünmektedir.

Literatür talep et

Referanslar :

Bigaut K, Achard S, Hemmert C, Baloglu S, Kremer L, Collongues N, et al. (2019) Restingstate functional MRI demonstrates brain network reorganization in neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD). PLoS ONE 14(1): e0211465.

MS’teki Engelliliği Yapısal Ağlardaki Bozulmalar ile Tahmin Edebilir Miyiz?

02 Temmuz 2019

Multipl skleroz (MS), merkezi sinir sisteminin kronik bir hastalığıdır. Enflamasyon ve demiyelinizasyon relapsing-remitting MS'te (RRMS) baskınken, nörodejenerasyon ilerleyici evrelerde (primer progresif MS - PPMS, sekonder progresif MS - SPMS) daha belirgindir. Konvansiyonel MRG teknikleriyle elde edilen ölçümler hastaların engelliliği ile tam bir korelasyon göstermediğinden, gri madde atrofisi ve beyaz madde lezyonları dışındaki anormalliklerin bilişsel işlev bozukluğu ile de ilişkili olduğunu gösteren daha ileri teknikler kullanılmaktadır. Etkilenen en yaygın bilişsel alan bilgi işleme hızıdır ve SDMT (Symbol Digit Modalities Test) ile değerlendirilir. Ambulasyon durumuna özellikle vurgu yapan nörolojik bozukluk, yaygın olarak kullanılan başka bir ölçüm olan Genişletilmiş Engellilik Durum Ölçeği (EDSS) ile değerlendirilir.

Patolojideki topolojik değişiklikleri incelemek için beyin ağı analizi kullanılmaktadır. MS için difüzyon kaynaklı ağların, fiziksel sakatlıkla ilişkili olarak etkinliğinin azaldığı gösterilmiştir ve bu ağ değişikliklerinin bilişsel işlevi korumakla ilgili olduğu düşünülmektedir. Ağ ölçümlerinin rutin görüntüleme ölçümlerinin ötesinde engelliliği açıklayıp açıklamadığı bilinmemektedir. Bu sadece bir çalışmada ele alınmıştır, ancak bu çalışmada sadece motor ağı verimliliği kullanılmıştır. Son zamanlarda yapılan teknik çalışmalar, aerodinamik çalışmaların teknolojik doğruluğunu arttırarak, ağ çalışmalarında en son teknolojilerin gerekliliğini vurgulamaktadır. Bu teknikler henüz MS'e uygulanmamıştır.

Yapılan yeni kesitsel bir çalışmada araştırmacılar, yapısal beyin ağı ölçümlerinin, atrofi ölçümleri ve beyaz cevher lezyonlarının ötesinde, MS'te klinik bozukluk ve bilgi işlem hızı ile daha iyi korelasyon gösterip göstermediğini değerlendirdiler.

Çalışmaya 51 sağlıklı kontrol ve 58 relapsing-remitting, 28 primer progresif ve 36 sekonder progresif olmak üzere 122 MS hastası dahil edildi. Yapısal beyin ağları difüzyon ağırlıklı MRG'lerden yeniden yapılandırıldı. Ağ yoğunluğu, verimlilik ve kümeleme katsayısını yansıtan standart ölçütler türetildi ve gruplar arasında karşılaştırıldı. Klinik engelliliği (Genişletilmiş Engellilik Durum Ölçeği  - EDSS) ve bilgi işleme hızını (Sembol Haneli Modalite Testi - SDMT)  açıklayan ağ ölçütlerinin, yalnızca geleneksel MRI ölçümleriyle karşılaştırıldığında katkısını araştırmak için ve daha iyi EDSS ve SDMT'yi açıklayan en iyi istatistiksel modeli belirlemek için kademeli doğrusal regresyon analizleri kullanıldı.

Erkeklerde Risk Daha Fazla

Kontrollere kıyasla, MS'te ağ verimliliği ve kümeleme katsayısı azalırken, bu ölçümler relapsing-remitting MS hastalarına göre sekonder progresif MS’te de azaldı. Yapısal ağ ölçütleri, klinik ve bilgi işleme disfonksiyonu için istatistiksel modeller tarafından açıklanan varyansı arttırdı. EDSS için en iyi model, azalan ağ yoğunluğunun, genel verimlilik ve artan yaşın artan klinik sakatlık ile ilişkili olduğunu gösterdi. SDMT için en iyi model, daha düşük derin gri madde hacminin, azalmış verimlilik ve erkek cinsiyetin daha kötü bilgi işlem hızı ile ilişkili olduğunu gösterdi.

Araştırmacılar,  gruplar arasında yapısal topolojik değişiklikler olduğunu belirttiler. Ağ yoğunluğu ve genel verimliliğin, ağ dışı ölçümlerin üzerinde engelliliği açıkladığını aktardılar. Bunun, ağ ölçümlerinin MS patolojisi hakkında klinik olarak ilişkili bilgiler sağlayabileceğini vurguladılar.

Literatür talep et

Referanslar :

Charalambous et al. Structural network disruption markers explain disability in multiple sclerosis, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2018;0:1–8.

Kadınlarda Alzheimer Neden Daha Yaygındır?

25 Haziran 2019

Yeni araştırmalar, kadınların TAU ilişkili Alzheimer hastalığı gibi nörolojik değişiklikler açısından daha yüksek risk altında olduklarını göstermektedir. Araştırmacılar, Harvard Yaşlanma Beyin Çalışması (HABS) ve Alzheimer Hastalığı Nörogörüntüleme Girişimi olmak üzere iki çalışmadan elde edilen, 55 ve 94 yaşları arasında 300'e yakın normal kişi üzerinde değerlendirme yaptılar. Çalışmada katılımcıların tau ve beta-amiloid (Aβ) incelemesi için pozitron emisyon tomografi (PET) taramasına girmeleri gerekiyordu. Yüksek amiloid yükü olan kadınlar, benzer amiloid yükü olan erkeklerle karşılaştırıldığında, özellikle entorinal kortekste daha fazla tau patolojisi sergiledi. Bu fark, yaşlandıkça yıpranmanın arttığı entorinal kortekste belirgindi ve hafıza kaybı belirginleştikçe korteks boyunca yayılmaya başladı. Çalışma JAMA Nöroloji’de çevrimiçi yayınlandı.

Kadınlar Daha Yüksek Risk Altında

Çalışma yazarlarından Sperling, "Daha önceki çalışmalarımız, kadın ve erkeklerin, Alzheimer'ın presemptomatik evrelerinde, amiloid PET görüntülemesi ile değerlendirilen benzer amiloid plak seviyelerine sahip olduğunu ileri sürdü." şeklinde konuştu. Çalışmanın bu fark için potansiyel mekanizmalardan birini - nörofibrillerde tau seviyelerini araştırmak için tasarlandığını ve belirli bir amiloid miktarı için daha hızlı bilişsel bir düşüş gösterme eğiliminde olduğunu belirtti. Yazarlar, APOE at4’teki Aβ yükü bağlamında bölgesel tau birikimindeki cinsiyet farklılıklarının aydınlatılmasına çok az dikkat edildiğini belirtti. Bu nedenle, cinsiyetin bölgesel tau PET ile global AP PET arasındaki iyi tanımlanmış kesitsel ilişkiyi değiştirmedeki etkisini incelemek istediler. Ek olarak, cinsiyet ve APOE ε4'ün bölgesel tau PET'i etkilemek için ne derece etkileşime girebileceğini araştırmaya çalıştılar. Sperling, “Neden kadınların genel olarak daha yüksek tau düzeylerine sahip olduğunu bilmiyoruz. Ancak bu çalışma, kadınların daha fazla nörodejenerasyon ile amiloidin etkilerine daha duyarlı olabileceğini öne sürüyor.” dedi. Çalışmaya dahil olmayan Alzheimer Derneği Bilimsel Programlar ve Sosyal Yardımlar Direktörü, Keith Fargo, çalışmayı “çok iyi” ve “önemli” bir çalışma olarak nitelendirdi.

Literatür talep et

Referanslar :

Sex Differences in the Association of Global Amyloid and Regional Tau Deposition Measured By Positron Emission Tomography in Clinically Normal Older Adults Rachel F. Buckley, PhD; Elizabeth C. Mormino, PhD; Jennifer S. Rabin, Phd

MS Hastalarında 10 Yılık NfL ve MRG Sonuçları Karşılaştırıldı

19 Haziran 2019

Nörofilaman hafif zincirleri (NfL) aksonların bir bileşenidir ve multipl sklerozda hastalık aktivitesinin önemli bir biyolojik işareti olarak ortaya çıkmaktadır. NfL, serumda oldukça hassas bir tek molekül dizisi (SIMOA) bazlı bir deney kullanılarak ölçülebilir. Serum NfL düzeylerinin korelasyonu ve uzun dönem sonuçları hakkında sınırlı bilgi vardır. Bu yüzden bir grup araştırmacı multipl sklerozda (MS) 10 yıllık klinik ve MRG sonuçlarını öngörmede yıllık serum NfL değerlerini incelemeyi amaçladı.

Çalışma için bilim insanları, merkezleri olan Brigham ve Kadın Hastanesi'nde MS hastalığındaki Kapsamlı Uzunlamasına Araştırmalar çalışmasında, hastalığın başlamasından 5 yıl geçmiş olan ve 10 yıl geriye kadar kan örnekleri olan hastaların kayıtlarını belirlediler (n = 122). Serum NfL, tek bir molekül dizisi (SIMOA) tahlili kullanılarak ölçüldü. Otomatik bir süreç ise, 10. yıl yüksek çözünürlüklü 3T MRI taramalarından beyin T2 hiperintens lezyon hacmini (T2LV) ve beyin parankimal fraksiyonunu (BPF) ölçtü. Ortalama yıllık NfL ve 10 yıllık klinik / MRG sonuçları arasındaki korelasyon; Spearman'ın korelasyonu, tek değişkenli ve çok değişkenli doğrusal regresyon modelleri kullanılarak değerlendirildi.

Lezyon Yükü ve Atrofi Tahmin Edilebilir

Ortalama yıllık NfL değerleri, ortalama 1-5 yıl NfL değerleri (ayarlanmamış p <0.01; düzeltilmiş analiz p <0.01) ve 10 yıllık ortalama değerleri içeren 10 yıl BPF ile negatif olarak ilişkilendirildi. Ortalama yıllık NfL değerlerinin doğrusal regresyon analizleri T2LV ile çoklu ilişkilendirme, özellikle ortalama 1-5 NfL (düzeltilmemiş p <0.01; düzeltilmiş analiz p <0.01). BPF varyansı ve T2LV'nin yaklaşık %15-20'si erken ortalama yıllık NfL seviyelerinden tahmin edilebileceğini gösterdi. Ayrıca, ortalama yıllık NfL seviyeleri ile yorgunluk skoru 1 ile 10 arasında artmış, istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki göstermiştir. Bununla birlikte, ortalama NfL ölçümleri bu kohortta 10 yıl EDSS, SDMT veya T25FW ile ilişkili değildi.

Araştırmacılar MS'in klinik başlangıcından sonraki ilk birkaç yıl boyunca ölçülen serum NfL değerlerinin, 10 yıllık MRG beyin lezyonu yükü ve atrofi öngörüsüne katkıda bulunduğu belirttiler ve NfL’nin MS’in seyrini ön görmek için değerleri bir parametre olabileceğini söylediler.

Literatür talep et

Referanslar :

Tanuja Chitnis, MD et al. Neurofilament Light Chain Serum Levels Correlate with 10-Year MRI Outcomes in Multiple Sclerosis ACTRIMS 2019 Thursday, February 28, 201906:00 PM - 08:00 PM

SMA Hastaları için bir Gerçek Yaşam Verisi Platformu

12 Haziran 2019

Spinal müsküler atrofiden (SMA) etkilenen hastalarda sağ kalım ve yaşam kalitesinin, son on yılda bakımdaki değişiklikler nedeniyle iyileştiği düşünülmektedir. Ayrıca, moleküler patolojinin daha iyi anlaşılması ile SMA için hedefe yönelik tedaviler geliştirilmiştir. 2016 ve 2017 yıllarında, Amerika Birleşik Devletleri'nde ve Avrupa'da küçük bir pediatrik SMA hastaları alt grubunda, kontrollü klinik araştırmalara dayanarak tüm SMA türlerinin tedavisi için onaylanan tedavi seçenekleri mevcuttur. Tedavi ve bakımı optimize etmek ve düzenleyicilere, ödeme yapanlara ve SMA topluluğuna sonuç verileri sağlamak için tedavi edilen ve tedavi edilmeyen SMA hastalarını gerçek hayattaki bir ortamda izlemek için sistemler gerekir.

Yakın geçmişte yapılan bir çalışma ile SMA’lı hastaların gerçek yaşam sonuç verilerini toplamak adına bir platform oluşturuldu. Araştırmacılar, bu platform kapsamında, prospektif, çok merkezli, randomize olmayan bir kayıt ve sonuç çalışması yürütmeyi amaçladılar. Platform, mevcut tüm SMA hastaları için, hastalığa özgü SMA kaydı olarak gerçek tedavi rejimlerinden bağımsız olarak veriler toplamaktadır. Bu amaçla, Almanya, Avusturya ve İsviçre'deki sağlık hizmeti sağlayıcıları tarafından görülen SMA hastaları için çevrimiçi bir platform sağlandı. Uluslararası bir iş birliği ve veri paylaşımını sağlamak için, veri maddeleri standartlaştırıldı ve SMA kayıtları uluslararası fikir birliği ile uyumlu hale getirildi. Veri analizinin, ticari ortaklardan bağımsız olarak yapılmasına karar verildi.

Ülkeler Arası İş Birliği

Araştırmacılar,  platform sayesinde gerçek hayattaki sonuç verilerinin geniş bir SMA hasta yelpazesinde değerlendirilmesinin, doğal tarihin ve ilaç tedavisinin etkisinin daha iyi anlaşılmasını sağlayacağına dikkat çektiler. Bunun ayrıca, bu hastalar için bakım standartlarını gözden geçirmek ve uygulamak için çok önemli olduğunu vurguladılar. Veri tabanının bilişim sisteminin, SMA hastalarının bakımı için uluslararası standartlara uygun konsensüs uyarınca önerilerin uygulanmasına yardımcı olacağını belirttiler. SMA hastalarıyla deneyimlerini paylaşmak ve veri tabanının altyapısını kullanarak araştırma projelerini teşvik etmek için Almanya, Avusturya ve İsviçre'deki nöromüsküler merkezler için bir ağ oluşturmak için çalıştıklarını aktardılar.

Literatür talep et

Referanslar :

Pechmann et al. SMArtCARE - A platform to collect real-life outcome data of patients with spina muscular atrophy, Orphanet Journal of Rare Diseases (2019) 14:18.

Spinal Müsküler Atrofi: Nasıl Taranmalı ve Kimi Tedavi Etmeli?

29 Mayıs 2019

Spinal müsküler atrofi (SMA), yüksek morbidite ve mortalite ile ilişkili yıkıcı bir nöromüsküler hastalıktır. Son yıllarda, hastalık modifiye edici ve sağ kalımı uzatan tedaviler geliştirilmiştir. Bununla birlikte, hastalara geç tanı konmakta ve tedaviler sıklıkla motor nöron dejenerasyonunun ileri aşamalarında uygulandığından sınırlı etkiler göstermektedir. Erken tanı, tedavi izlemi için güvenilir biyolojik belirteçler ve tarama yöntemlerine her zamankinden daha fazla ihtiyaç duyulmaktadır.

Günümüzde presemptomatik evrelerde çocukları belirleme yöntemi yeni doğan tarama programlarıdır. Ancak, her çocuk doğumdan kısa bir süre sonra semptom geliştirmez, bu da kime tedavi verileceği ve tedaviye ne zaman başlanacağı sorusunu gündeme getirir. Hastalığın ilerlemesinin izlemi, yönetimi kişiselleştirmek için gereklidir.

Tarama yöntemleri şu anda klinik çalışmalarda değerlendirilmektedir ve erken tanı için fırsatlar sunulmaktadır. Fenotip ve SMN2 kopya sayıları arasındaki uyuşmazlığın yanı sıra, hastalığın ciddiyetine katkıda bulunan birçok genetik ve epigenetik değiştirici ile birlikte yüksek kopya sayılarına sahip asemptomatikten ciddi derecede etkilenen hastalar ve düşük kopya sayısına sahip hafif etkilenen bireyler arasındaki uyumsuzluk dikkate alındığında, yalnızca SMN2 kopya numaralarına dayanarak, pahalı ve invaziv SMA tedavilerinin başlatılmasına karar verilmesi tatmin edici görünmemektedir. Ayrıca, semptomatik hastalar için daha önce gösterilen verileri onaylayan yakın zamanda yayınlanan NURTURE çalışmasının ara sonuçlarına göre, SMN2 kopya numarası presemptomatik SMA bireyleri için tedaviye yanıt konusunda hiçbir prognostik değer içermemektedir. Güvenilir prediktif biyolojik belirteçlerin yokluğunda, SMN protein seviyelerinin ve genetik ve epigenetik değiştiricilerin değerlendirilmesi, hastalık şiddeti hakkında en azından bir miktar bilgi sağlar. Etkilenen çocukları potansiyel olarak hayat kurtarıcı tedavilerden mahrum etmeden önce üçten fazla SMN2 kopyası olan vakalarda düşünülmelidir.

Tedavi edilmeyen bireylerin tedaviye başlamaları için en uygun zamanı yakalamak için nasıl izleneceği tam bir soru işaretidir. SMA NBS Multidisipliner Çalışma Grubu, yaşa göre değerlendirilen EMG, CMAP, miyometri, fizik muayene ve HFMSE ve 6‐dakika yürüme testi (6MWT) gibi motor fonksiyon testlerinin, dört ve daha fazla SMN2 kopyası olan bireyler için düzenli klinik takip ziyaretleri sırasında önermektedir. Yakın zamanda, ambulan SMA hastalarında fenotipik ciddiyeti tahmin etmede 6MWT'nin yüksek duyarlılığı gösterilmiştir. Benzer şekilde, uylukların kantitatif MRG'sindeki duyarlı değişiklikler güçlü izlem aracı olarak bildirilmiştir.

Etkilenen bireyler için potansiyel olarak yıkıcı sonuçlar doğuracak olan tedavi başlangıcında kritik fırsat penceresini kaçırmamak için, tıbbi bakımı optimize etmek ve tedavi edilmeyen bireylere yönelik daha hassas testler geliştirmek için ek çalışmalara ihtiyaç vardır.

SMN Seviyeleri Ölçülmeli

Tedaviyi ayarlamak ve sonucu optimize etmek için tedavi izlemi gereklidir. Elektrofizyolojik çalışmalar ve SMN protein seviyelerinin ölçülmesi, tedavi izlemi için olanaklar sağlar. Şu anda mevcut olan biyolojik belirteçlerin değerine ilişkin tutarsız bulgular nedeniyle, yeni aday arayışı her zamankinden daha zorlayıcıdır. Bu, oral yoldan verilen küçük moleküller, intravenöz ve intratekal adenovirüs kaynaklı SMN1 gen replasman tedavileri gibi yeni terapötiklerin değerlendirilmesi için devam eden ve yaklaşmakta olan klinik çalışmaların ışığında daha da önem kazanmaktadır. Bu yeni yöntemlerle tedavi edilen hasta kohortlarının izlenmesi ve klinik olarak karşılaştırılması, özellikle zorlu hale gelecektir, çünkü klinik sonuçları en üst düzeye çıkarmak için spesifik tedavi ajanlarının ve farklı uygulama yollarının yararlarını değerlendirmek, hastalık ilerlemesi durumunda tedavi yönetimi ayarlamak ve ekleme ve kombinasyon tedavilerini göz önünde bulundurmak için sınır değerleri tanımlamak adına ince subklinik değişikliklerin saptanması gerekir. Yeni biyolojik belirteçleri tanımlamak için umut vaat eden yaklaşımlar, aday biyolojik belirteçleri taramak için yararlı bir hedefsiz araç sağlayan “omik” çalışmalarından gelebilir. Ancak, sonuçların yorumlanması genellikle zordur. Bugüne kadar hastalığa özgü biyolojik belirteçler tespit edilememiştir.

Sonuç olarak, yeni tarama yöntemleri, hastalığın ciddiyetini öngören stratejiler ve terapötik izleme olanak sağlayan aday biyolojik belirteçler tanımlanmakta ve geliştirilmektedi. Bununla birlikte, bu tekniklerin hepsi sınırlamalar göstermektedir ve bunların hiçbiri SMA patolojisinin karmaşıklığını tam olarak yansıtmamaktadır. SMA'da tanı, hastalık tahmini ve tedavi izlemi için daha doğru yöntemler belirlemek ve bireysel doz önerileri oluşturmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

Literatür talep et

Referanslar :

Afshin Saffari, Stefan Kölke,  Georg F. Hoffmann, Markus Weiler, Andreas Ziegler. Novel challenges in spinal muscular atrophy – How to screen and whom to treat?, Annals of Clinical and Translational Neurology 2019; 6(1): 197–205.

Nöromiyelitis Optika Spektrum Bozukluklarında Görme Bozukluğu

27 Mayıs 2019

Nöromiyelitis optika (NMO), esas olarak optik sinir ve omurilik veya merkezi sinir sistemini (MSS) etkileyen enflamatuar bir sendromdur. NMO'nun klinik, laboratuvar ve görüntüleme özellikleri genellikle multipl sklerozdan (MS) ayırt edilebilir ve NMO'lu hastalar, kötü prognoz ve servikal miyelit varlığında yüksek solunum yetmezliği riski eşliğinde tekrarlayan optik nörit (ON) veya miyelit ile birlikte olma eğilimindedir.

Optik nörit, optik sinirde enfeksiyon, otoimmün hastalıklar ve demiyelinizan lezyonlar gibi çeşitli nedenlerden dolayı oluşan enflamasyondur. Optik nöritin tipik klinik belirtileri, perioküler ağrı, görme kaybı ve diskromatopsidir. Optik nörit ayrıca sürekli retina yapısal hasarına ve azalmış retinal perfüzyona neden olabilir. Erişkin optik nöritin büyük çoğunluğu, diğer nörolojik semptomlar veya sistemik hastalıklar olmadan, subakut, tek taraflı, ağrılı görme kaybı özelliklerine sahip idiyopatik veya demiyelinizandir. Demiyelinizan optik nörit, tipik olarak, MS ve NMO dahil olmak üzere enfeksiyöz veya enflamatuar durumlardan kaynaklanır. Hem MS hem de NMO'da aksonal dejenerasyon, NMO'da astrositik hasar vardır.

NMO spektrum bozuklukları (NMOSD); miyelit, ON veya her ikisinin aynı anda varlığı ile sürekli tekrar eder ve hastaların %90'ından fazlasında tahmin edilemez bir şekilde ortaya çıkar. MS'in aksine, NMO hastalarının büyük bir kısmı (%30-50) diğer otoimmün hastalıkların özelliklerini sergilemektedir.

NMO ve NMO spektrum bozuklukları (NMOSD), yüksek patojenlikleri, yüksek relaps riski ve enflamatuar MSS sendromu olarak kötü prognozları nedeniyle dikkat çekmiştir. Anti-akuaporin-4 antikorunun (AQP4-IgG), geleneksel NMO ve AQP4-IgG-pozitif optik nörit dahil olmak üzere NMOSD hastalarının çoğunda tespit edilebilecek ana patojen olduğu konusunda fikir birliği vardır. Serum negatif NMOSD hastalarında miyelin oligodendrosit glikoprotein (MOG) antikorları patojenik faktörler olarak kabul edilir.

Yeni Tedavi Seçeneklerine İhtiyaç Var

Her ne kadar NMO'nun birçok özelliği MS'inkilere benzer olsa da, MS'de kullanılan interferon-beta / glatiramer asetat ve natalizumab gibi bazı immünoterapiler NMO hastaları için zararlıdır. Buna karşılık, steroidler, terapötik plazma değişimi, immünoglobulinler, azatiyoprin, mikofenolat mofetil, nitoksantron, siklofosfamid gibi immünosüpresif tedaviler dahil olmak üzere diğer tedaviler bu hastalığın tedavisinde etkilidir.

Şu anda, NMO optik nöritli (NMO-ON) hastalar yaygın tedavilerden pek fayda görmemektedir. NMO-ON ile ilgili çalışmaların sınırlaması, hayvan modellerinin yetersizliğidir. Karmaşık patoloji ve görsel sistemin spesifik özellikleri, refrakter NMO-ON'a katkıda bulunur. Bu nedenle, NMOSD'de ON için başarılı tedaviler geliştirmek için daha ileri çalışmalar gereklidir.

Literatür talep et

Referanslar :

Wu Y, Zhong L, Geng J, Visual impairment in neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD), Journal of Chemical Neuroanatomy (2019).

Beyin Ameliyatında Singulum Demetinin Stimülasyonunun Etkileri

22 Mayıs 2019

Uyanık nöroşirürji; dil, birincil duyusal modaliteler ve motor fonksiyon gibi temel işlevleri destekleyen beyin dokusunu tanımlamak ve korumak için, hastaların konuşmalarını ve görsel veya sözlü sorulara cevap vermelerini gerektirir. Ameliyat sırasında kritik beyin fonksiyonlarının en iyi şekilde korunması için hastaların uyanık olması gerekir. Böylece ameliyat sırasında doktorlar hastalarla konuşabilir, dil becerilerini değerlendirebilir ve rezeksiyondan kaynaklanan bozuklukları saptayabilirler. Öte yandan bu prosedürler hastaların kaygılanması nedeniyle kötü tolere edilir ve bu durumu engellemek için kullanılan akut anksiyolitik ilaçlar tipik olarak sedasyona neden olur ve kortikal fonksiyonu bozar.

Emory Üniversitesi Tıp Fakültesi araştırmacıları beyinde, elektriksel olarak uyarıldığında kahkahalara neden olan, ardından uyanık beyin ameliyatı sırasında bile sakinlik ve mutluluk duygusu uyandıran bir fokal yolak keşfettiler.

Çalışmada, standart yatarak tedavi intrakraniyal elektrot izlemi sırasında araştırma testinden geçen epilepsili bir hastada, sol dorsal anterior singulum demetinin doğrudan elektriksel stimülasyonunun güvenilir bir pozitif uyarılmış etki ve anksiyoliz ortaya çıkardığı tespit edildi. Bu etkiler sübjektif ve nesnel davranışsal ölçümler kullanılarak ölçüldü ve stimülasyonun lokal ve uzak sinirsel aktivitedeki sağlam değişiklikleri uyardığı tespit edildi.

Çalışmaya dahil edilen hastada epilepsinin tedavisinde güvenli rezeksiyon sınırlarını doğrulamak için uyanık bir kraniyotomi prosedürü gerekliydi. İşlem sırasında, singulum demeti stimülasyonu pozitif etkiyi arttırdı ve kaygıyı azalttı. Böylelikle hastanın intravenöz anestetik / anksiyotik ilaçları kesildi ve bilişsel testleri başarılı bir şekilde tamamlandı. Singulum stimülasyonunu başlatıldığında, hasta  hemen mutlu ve rahat hissettiğini bildirdi, ailesi hakkında şakalar yaptı ve uyanıklık prosedürünü başarıyla tolere edebildi. Ardından davranış yanıtları, korpus kallosumun genu üzerinde ön dorsal singulum demeti boyunca yaklaşık 1 cm'lik bir alana yerleştirilen anatomik olarak benzer elektrot yerleşimleri bulunan iki hastada tekrarlandı.

Diğer Beyin Cerrahilerinde de Uygulanabilir

Araştırmacılar, ilk elektrot yerleştirme yerlerinin, beyin aktivitesini kaydetmek ve ilk hastanın nöbetlerinin başlangıcını bulmak için seçildiğini söylediler. Başlangıçta singulum demetini uyarmak için kullanılan elektrotun beyinde standarttan farklı bir şekilde yerleştirildiğini belirttiler. İlk hastanın önceki ameliyatlarından dolayı farklı bir yörünge gerekliydi. Yaklaşım geriden yapıldı bu da daha geniş çapta singulum demetinin örneklenmesine ve bu nedenle elektriksel stimülasyon için erişilebilir olmasına yol açtı.

Araştırmacılar, epilepsili 3 hastanın singulum demeti stimülasyonuna güçlü bir anksiyolitik tepki gösterdiğini belirttiler. Tanımladıkları prosedürün, epilepsinin yanı sıra, beyin tümörleri için uygulanan cerrahilerde de potansiyel olarak uygulanabileceğini aktardılar.

Literatür talep et

Referanslar :

Kelly R. Bijanki, Joseph R. Manns, Cory S. Inman, Ki Sueng Choi, Sahar Harati, Nigel P. Pedersen, Daniel L. Drane, Allison C. Waters, Rebecca E. Fasano, Helen S. Mayberg, Jon T. Willie. Cingulum stimulation enhances positive affect and anxiolysis to facilitate awake craniotomy. Journal of Clinical Investigation, 2018.

Türk Araştırmacılar MS’te Okrelizumab`ın Güvenliliğini Değerlendirdi

15 Mayıs 2019

Multipl Skleroz (MS), merkezi sinir sisteminin (MSS) dünya çapında iki milyondan fazla insanı etkileyen en yaygın kronik enflamatuar demiyelinizan hastalığıdır. Türkiye'de 50 bin MS hastasının mevcut olduğu tahmin edilmektedir. MS'te hastalık değiştirici tedavilerin artmasıyla, hastalığın her aşamasında hastaya özgü tedaviler için bilim insanlarının seçenekleri de artmıştır. Bazı hastalık değiştirici tedavilerin, hastalığın seyrini iyileştirdiği gösterilmiş olmasına rağmen, tedaviye yanıt hala MS için en zor öngörülen parametredir. Hastalık patogenezinde, klinik seyirde ve radyolojik bulgulardaki heterojenite, ilaçlara verilen değişken yanıtların nedeni olabilir. Bu sebeple MS tedavisi ve kullanılan yeni ajanlar alanında birçok çalışma yapılmaktadır.

Okrelizumab yeni monoklonal antikor tedavilerinden biridir. Seçici olarak B hücrelerini eksprese eden CD20'yi hedefleyen bir rekombinant hümanize monoklonal antikordur. Okrelizumabın MS'te CD20'yi eksprese eden B hücrelerinin sayısını ve fonksiyonunu azaltarak immünomodülasyona yol açtığı tahmin edilmektedir. Başlangıç dozu 600 mg’dır ve ilk seferde 300 mg infüzyon, ardından iki hafta sonra ikinci bir 300 mg infüzyon olarak iki ayrı IV (intravenöz) infüzyon şeklinde uygulanır. Sonraki okrelizumab dozları, her altı ayda bir, tek bir 600 mg IV infüzyonudur. Normalde ikinci doz, ilk dozun uygulanmasından altı ay sonra verilmelidir.

İkinci yarım doz öncesi karaciğer fonksiyon testleri ve lenfosit değerlerinin ne derece etkilendiği ve bu sonuçların ikinci yarım dozun uygulanmasına ne derecede engel olacağı konusunda daha önce yapılmış çalışmalarda bir öneri bulunmamaktadır.

Bu konuda güvenlik sorunu bildirilmemiş olmasına rağmen, bu verilerin gerçek yaşam verileri ile desteklenmesi ve hastaya yaklaşımın ayrıntılı bir şekilde irdelenmesi amacı ile Sultan Abdülhamid Han Eğitim ve Araştırma Hastanesi’nden Dr. Serkan Demir, Dr. Murat Mert Atmaca ve Dr. Rıfat Erdem Toğrol yeni bir çalışma yaptılar. Araştırmacılar, hasta yönetimini daha iyi anlamak ve okrelizumab hakkında gerçek yaşam verisi ile ilgili güvenlik sorunu göstermeyen verileri desteklemeyi amaçladılar.

Tedavi Öncesi veya Sonrası Karaciğer Fonksiyon Test Değerlerinde Değişiklik Yok

Araştırmacılar, 20 Mayıs 2018 – 21 Aralık 2018 tarihleri arasında okrelizumab ile tedavi edilen MS hastaları restrospektif olarak incelediler. Hastaların demografik ve klinik verileri ile okrelizumaba bağlı gelişen yan etkileri kaydettiler, tedavi öncesi ve sonrası laboratuvar sonuçlarını değerlendirdiler.

Çalışmaya dahil edilen hastaların 30’u (%58,8) kadın, 21’i (%41,2) erkekti. Bu hastaların yaş ortalaması 44,02±9,62 (24–65) yıldı. Hastaların 26’sı (%51) relapsing remitting MS (RRMS), 18’i (%35,3) sekonder progresif MS (SPMS) ve 7’si (%13,7) primer progresif MS (PPMS) tanıları ile takip edilmekteydi. İlk yarım kürden bir gün sonraki lenfosit değeri ortalaması, tedavi öncesine göre anlamlı olarak düşük bulundu. İkinci yarım kürden 1 ay sonraki lenfosit değeri ortalaması, ilk yarım kürden bir gün sonrasına göre anlamlı olarak yüksek iken, tedavi öncesine göre halen anlamlı olarak düşüktü. Tedavi öncesi ve sonrasında karaciğer fonksiyon testlerinde değişiklik gözlenmedi. Çalışma süresince sadece 4 hastada hafif infüzyon ilişkili reaksiyon tespit edildi.

Araştırmacılar, okrelizumab tedavisinin kısa dönemde güvenli göründüğünü ve Okrelizumabın uzun dönemdeki güvenlik profilini belirlemek için gerçek yaşam verilerinin değerlendirildiği uzun süreli çalışmalara ihtiyaç duyulduğunu aktardılar.

Literatür talep et

Referanslar :

Demir S, Atmaca MM, Togrol RE. The First Cure Experience of A Clinic: Approach to The Patient to Start Ocrelizumab. Arch Neuropsychiatry 2019.

SMA İçin Yeni Bir Kan Testi Geliştirildi

09 Mayıs 2019

Spinal müsküler atrofi (SMA), müsküler atrofiye ve solunum yetmezliğine yol açan nöronal dejenerasyon ile ilerleyici bir nöromüsküler otozomal resesif kalıtsal hastalıktır. SMA, “survival motor nöron” geni olan SMN1'in ekzon 7’yi içeren homozigot delesyonlarından kaynaklanır ve bu da SMN proteini seviyelerinde bir azalmaya yol açar. İkinci bir SMN geninin (SMN2) varlığı, SMN1 tarafından üretilen SMN kaybını kısmen telafi edebilir. Genellikle, bir kişide ne kadar çok SMN2 geni kopyalanırsa hastalık o kadar az şiddetli olur.

Sadece bir mutasyona uğramış SMN1 kopyasına sahip kişiler hastalığı geliştirmezken, mutasyona uğramış geni çocuklarına aktarabilirler ve bu kişiler taşıyıcı olarak adlandırılırlar. SMA en ölümcül genetik hastalıklardan biri olduğundan ve 100 kişide 40 ila 1 taşıyıcı sıklığı olduğu için, taşıyıcıları tanımlamak, aile planlamasında yetişkinlerin genetik danışmanlığı için gereklidir.

Tanımlama, sadece bir kopyası taşıyıcı olarak kabul edilen kişilerde (1/0 taşıyıcı olarak adlandırılır), SMN1 ekson 7 kopya sayısının doğru bir şekilde belirlenmesine dayanır. Bununla birlikte bazı taşıyıcılar, kromozomlarından birinde SMN1 eksonu 7'sinden yoksundur. Bunun yerine, başka bir kromozomda (2/0 taşıyıcı) iki adet SMN1 ekzon 7 kopyası vardır ve bunlar yanlış taşıyıcılar olarak tanımlanabilirler. 2/0 taşıyıcıları tanımlamak için, g.27134T> G (c. * 3 + 80T> G) mutasyonu dahil olmak üzere bir kromozomda iki SMN1 kopyasının varlığına ilişkin spesifik mutasyonların varlığı araştırılabilir.

SMA’da yeni doğan taraması için standart bir yöntem yoktur ve ideal bir yöntem etkilenen yeni doğanları SMA taşıyıcılarından ayırt edebilmeli, ayrıca SMA tipini ve hastalığın ciddiyetini tahmin etmek için SMN2 kopya sayısını ölçebilmelidir.

Çoklu ligasyon prob amplifikasyonu (MLPA) ve gerçek zamanlı kantitatif PCR (qPCR), SMN1 delesyonlarını tespit edebilir. Ancak, qPCR normalizasyona veya standart eğrilere ihtiyaç duyar ve MLPA, kurumuş kan lekelerinden (DBS'ler) elde edilebilenlerin üstünde DNA konsantrasyonları gerektirir.

Mayo Clinic araştırmacıları, SMA için yeni doğanları taramak ve SMA taşıyıcılarını tanımlamak için, DBS ve diğer dokularda SMN1 delesyonlarının ve SMN2 kopya numarası değişiminin eşzamanlı tespiti için bir multiplex, droplet digital PCR (ddPCR) metodu geliştirdiler. SMN1, SMN2 ve RPP30 konsantrasyonları, bir Bio-Rad AutoDG ve QX200 ddPCR sistemi ile aynı anda ölçüldü. Toplam 1530 DBS ve 12 SMA hastası test edildi.

Hızlı ve Spesifik Bir Test

Test, tüm SMA hastalarında hiçbir SMN1 ekzon 7 veya iki ya da üç SMN2 kopyası olmadığını tespit etti ve yeni doğanlarda SMA'yı saptamak için klinik kullanımını doğruladı. On üç kişide bir kopya SMN1 ekzon 7 vardı ve bu kişiler taşıyıcı olarak kabul edildiler. Tüm SMA'ya neden olan mutasyonlar ekzon 7 delesyonu ile ilgili olmadığından, araştırmacılar ayrıca kurumuş kan lekelerinde SMN1 Sanger dizilimi adı verilen diğer SMN1 mutasyon tiplerini tespit etmek için bir yöntem geliştirdiler. Yöntem, SMA ile ilişkili semptomlar gösteren iki kişide SMA'ya neden olduğu kesin olan mutasyonları doğru bir şekilde saptadı.

Araştırmacılar, bir kişinin beş SMN1 kopyasına sahip olduğunu belirttiler. Bu, üç SMN1 kopyası olan insanlar arasında SMA 3/0 taşıyıcılarının potansiyel varlığını ortaya koydu. SMA taşıyıcı testini geliştirmek ve SMA 2/0 taşıyıcılarının tanımlanmasını dahil etmek için, aynı yöntemi, g.27134T> G (c. * 3 + 80T> G) mutasyonunun varlığını tespit etmek için de kullandılar. Test, test edilen 125 kişi arasında iki SMA 2/0 taşıyıcıyı başarıyla tanımladı.

Araştırmacılar, geliştirdikleri yöntemler ile spinal müsküler atrofi için yeni doğanları taramak ve taşıyıcıları tanımlamak için hızlı ve spesifik bir kan testi ortaya koyduklarını belirttiler.

Literatür talep et

Referanslar :

Noemi Vidal-Folch, Dimitar Gavrilov, Kimiyo Raymond, Piero Rinaldo, Silvia Tortorelli, Dietrich Matern, Devin Oglesbee. Multiplex Droplet Digital PCR Method Applicable to Newborn Screening, Carrier Status, and Assessment of Spinal Muscular Atrophy,  Clinical Chemistry 2018.

SMA Hastaları için Robotik Kol

02 Mayıs 2019

Spinal müsküler atrofi (SMA), ilerleyici ve simetrik kas zayıflığına yol açarak paraliziye neden olabilen bir hastalıktır. Yeme ve içme gibi günlük aktiviteler, ekstremitelerin istemli hareketlerinin kontrolünü kaybetmiş hastalar için son derece zorlayıcıdır ve bu hastalar için tam zamanlı bakım kaçınılmazdır.

Teknolojik gelişmeler, sınırlı hareket kabiliyeti veya total paralizili hastaların kısmen bağımsızlıklarını kazanmalarına yardımcı olacak bazı yaklaşımlar sağlamıştır. Robotik kollar gibi yardımcı cihazlar bir joystick ile veya joystick kullanamayan hastalarda beyin bilgisayar ara yüzleri (BCI) ile kontrol edilebilmektedir. Yüzey elektromiyografisi (sEMG), bu kasların elektriksel aktivitesini tespit etmek, kaydetmek ve yorumlamak için kasların cilt yüzeyine yerleştirilen elektrik sensörlerini kullanan, invazif olmayan bir prosedürdür. Nöromüsküler hastalıklar için tanısal bir araç olarak kullanılmasının yanı sıra, protez alanında; kas aktivitesinin kayıtlarının kullanıldığı protetik ellerin, kolların ve bacakların kontrolünde ve günlük işlerin yapılmasında yaygın olarak kullanılmaktadır.

Bu tür robotlar uzuvların fonksiyonel hareketini tam olarak gerçekleştirmek için yeterli olmasalar da, SMA hastaları da dahil olmak üzere hareket kabiliyeti sınırlı ve paralizisi olan kişilerin rezidüel elektriksel aktivitesinde ve uzvun kontrol edilmesinde kullanılabilirler. sEMG tabanlı bir arayüz, yardımcı bir robotik cihazın kontrol edilmesinde ve rezidüel elektriksel kas impulsları olan felçli insanlarda günlük görevlerin yerine getirilmesinde uygulanabilir, non-invaziv bir yaklaşım olma potansiyeline sahiptir.

Almanya Oberpfaffenhofen'deki Alman Havacılık ve Uzay Merkezi (DLR) Robotik ve Mekatronik Enstitüsü araştırmacıları, sEMG tabanlı bir ara yüz tarafından kontrol edilen hafif bir robotik kolun SMA hastalarının günlük işlerini yapmalarına yardımcı olup olamayacağını değerlendirdiler.

Robot Kol ile Görevler Yerine Getirildi

SEMG tabanlı yardımcı sistem, hemen hemen hiç istemli bacak hareketi olmayan ancak istemli kas aktivasyonu ile ilişkili elektriksel uyarıların hala sEMG ile tespit edilebildiği SMA tip 2'si olan 49 yaşındaki iki kadında test edildi. Bir kadın hastalık nedeniyle skolyoza sahipti ve tüm deneyleri yatakta yatarken yapmayı tercih etti, diğer kadın tekerlekli sandalyede oturdu.

Araştırmacılar, Eight Delsys Trigno kablosuz EMG sensörünü katılımcıların sağ kollarına yerleştirildiler ve robotik kol–el (beş parmaklı bir DLR-HIT HAND ile donatılmış bir DLR Hafif Ağırlıklı Robot III) sağ kolu temsil etti. sEMG tabanlı yardımcı sistemin performansı, Kutu ve Blok Testinin modifiye bir versiyonu ve Eylem Araştırma Kol Testi (ARAT) olmak üzere iki onaylanmış değerlendirme testiyle dört gün üst üste değerlendirildi.

Kutu ve Blok Testinde, kadınlardan beş adet bloğu bir kutudan almaları ve 10 cm'lik bir duvarın üzerinden başka bir kutuya taşımaları beklendi. ARAT ile çalışmada 19 orijinal maddeden sadece dokuz tutma ve kavrama maddesi değerlendirildi.

Sonuçlar, her iki katılımcının da, sEMG tabanlı yardımcı sistemi kullanarak, robot kolu kesin bir şekilde kontrol edebildiklerini, ulaşma ve kavrama görevlerini gerçekleştirebildiklerini gösterdi. Her iki kadın da robotik sistemi kullanarak günlük bir iş yapmayı başardı. Her biri bir masadan bir şişe aldı, ağzına yaklaştırdı, pipetle içecek içti ve masaya geri koydu.

Araştırmacılar, her iki görevin de yerine getirilmesinin, sağlıklı insanlar veya protez ile benzer bir sistem kullanan kişiler tarafından elde edilenden çok daha uzun sürdüğünü belirttiler. Düzenli eğitimin bu görevlerin tamamlanma sürelerini önemli ölçüde azaltabileceğini ancak günlük eğitimin görev performansı üzerindeki etkisini değerlendirmek için ek uzun dönem çalışmalar yapılması gerektiğini aktardılar.

Literatür talep et

Referanslar :

Annette Hagengruber ve Jörn Vogel. Functional Tasks Performed by People with Severe Muscular Atrophy Using an sEMG Controlled Robotic Manipulator, IEEE Explore 2018.

MS’te Hızlı Spinal Kord Atrofisi Neyin Habercisi?

30 Nisan 2019

Multipl skleroz (MS) araştırmasında bilim insanlarının önüne çıkan önemli zorluklardan biri, hastalığın ilerleyici doğasını anlamaktır. Manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ölçümleri, hastalığın ilerlemesi ve engelliliğin işe yarar belirteçlerini sağlayabilir. Tüm radyografik ölçümler arasında omurilik alanı, MS engelliliği ile en güçlü korelasyonu gösterir ve relapsing remitting (RR) hastalık alt tipinden progresif tipin ayrılmasına olanak tanır.

Bir grup bilim insanı beyin ölçümüne ek olarak, sekonder ilerleyici MS'e (SPMS) dönüşümü ön görmek için omurilik atrofisinin kullanımını araştırdılar.

Bu tek merkezli gözlemsel çalışmada, 12 yıllık gözlem döneminde SPMS evresine geçen 54 RRMS’li hasta demografik ve klinik kriterlere dayanarak gözlem süresince RRMS evresinde kalan 54 RRMS’li hasta ile eşleştirildi. Buna ek olarak, çalışma başında yaş ve cinsiyet açısından demografik olarak benzer 54 sağlıklı kontrol de ekip tarafından değerlendirildi. Araştırmacılar beyin MRG'sinden, beyin hacmini ve omurilik bölgesini 12 yıl boyunca C1 seviyesinde analiz ettiler ve dönüşüm öncesi iki grup arasında ayrım yapma potansiyellerini değerlendirdiler.

Bulgular 4 Yıl Önce Tespit Edilebiliyor

SPMS geliştiren bireyler, SPMS'ye dönüşmeyen RRMS eşleşmelerine kıyasla, bir SP aşamasına girmeden önce, spinal kord atrofi hızlarının (-%2.15 / yıl, standart hata (SE) 0.19) olduğunu gösterdi (-%0.74/yıl, %0.19, p <0.0001). Veriler, bu farkın SPMS'ye geçmeden en az dört yıl önce mevcut olduğu yönünde idi. Beyin atrofisi ve beyaz cevher lezyonlarının ölçümleri ise gruplar arasında farklılık göstermedi.

Çalışmada, dönüşümden önceki yüksek servikal korddaki yıllık atrofi oranı, tekrarlayan bir sekonderden sekonder progresif bir evreye dönüşen MS hastalarında, popülasyonlar arasında çok az örtüşme olanlara göre belirgin olarak daha yüksekti. Aslında, bu farklılıklar SPMS'ye geçmeden dört yıl öncesine kadar tespit edilebilmekteydi.

Buna karşılık, T1 ve T2 lezyon hacimleri ve bazal ve zaman içindeki bölgesel ve global beyin hacimleri dahil olmak üzere beyin analizinden elde edilen tüm ölçüler, tekrarlayandan ilerleyici bir evreye dönüşmeyen MS hastaları arasında farklılık göstermemekteydi.

Araştırmacılar verilerin, yıllık servikal kord dokusu kaybının SPMS'ye dönüşümde olası bir dönüşüm göstergesi olduğunu ve şu anda mevcut görüntüleme belirteçleri arasında en güçlü gösterge olduğunu gösterdiğini belirttiler. Bu nedenle, C1 düzeyindeki servikal atrofi hızı, genetik, epidemiyolojik ve bağışıklık değişkenlerinin MS üzerindeki rolünü incelemek ve tedavinin klinik çalışmalarda uzun vadeli etkisini ölçmek için prognostik bir belirteç olarak kullanılabilir.

Literatür talep et

Referanslar :

Antje Bischof Accelerated Cord Atrophy Precedes Conversion to Secondary Progressive Disease in Relapsing Multiple Sclerosis ACTRIMS 2019 Abstract #P157 Thursday, February 28, 2019  02:20 PM - 02:30 PM

Akut Multipl Sklerozda Meningeal Enflamasyon ve Kortikal Demiyelinizasyon

04 Nisan 2019

Multipl skleroz (MS), enflamasyon, demiyelinizasyon ve nörodejenerasyon ile karakterize, oldukça değişken ve yaşamı değiştiren bir hastalıktır. MS tipik olarak, akut enflamasyon nöbetleri ve yeni, aktif, demiyelinizan lezyonların nörolojik bozulma ile ilişkili olduğu bir tekrarlayan hastalık ortaya çıkarır. Gri madde (GM) lezyonları hastalığın tüm aşamalarında ortaya çıkar ve kortikal GM patolojisinin boyutu klinik olarak kesin MS'e dönüşümü öngörür ve bilişsel ve sekonder progresif MS ile ilişkilidir. Leptomeninkslerin enflamatuar hücreleri (T ve B lenfositleri, plazma hücreleri ve makrofajlar) sayıca artmakta, yarı-düzenlenmiş lenfoid benzeri bir yapı gösterebilmektedir ve tipik olarak derin serebral sulkusta görülmektedir, ancak aynı zamanda serebellum ve omuriliğin leptomeninkslerinde de fark edilmiştir.

Diğer otoimmün hastalıklarda görülen ektopik B hücreli foliküllere benzeyebilen lenfoid benzeri yapılar (LLS'ler), MS modellerinde ve postmortemde sekonder progresif MS vakalarının yaklaşık %40'ında gözlenir. Progresif MS vakaları yüksek leptomeningeal immün hücre infiltrasyonu barındırır ve LLS'ler, erken başlangıçlı, daha kısa ve daha agresif bir hastalık seyri ve daha hızlı birikmiş sakatlıkla ilişkilidir. Daha yakın bir zamanda, lenfosit ve lenfoid neogenezinde önemli olan immün mediyatörlerin varlığının, yoğun olan neokortikal atrofi ve manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ile görülebilen kortikal lezyon riski altında olan erken MS'li hastaları kuvvetle öngördüğü de gösterilmiştir.

Yapılan yeni bir çalışmada araştırmacılar, hastalık değiştirici tedavilerin ortaya çıkmasından önce tanı konan ve ölen kısa hastalık süresi olan MS olgularının ölüm sonrası bir kohortunu analiz ettiler. Kortikal lezyonların ve nöronal kaybın akut MS'in bir özelliği olup olmadığını ve leptomeningeal enflamasyonun klinik hastalığın ilk evrelerinde belirgin bir patolojik özellik olup olmadığını araştırdılar.

Erken Dönem Biyolojik Belirteçler

Kısa hastalık süreli MS hastaları(n = 12, ortalama hastalık süresi = 2 yıl), progresif MS hastaları (n = 21, hastalık süresi = 25 yıl), hastalıksız kontroller (n = 11) ve diğer nörolojik enflamatuar hastalık kontrollerinden (n = 6) doku blokları kantitatif olarak immünohistokimya, immünofloresans ve in situ hibridizasyon ile analiz edildi.

Kortikal GM demiyelinizasyonu bazı akut MS vakalarında yaygındı (total kortikal GM'in %1-48'i) ve subpial lezyonlar en sık görülen tipti (%62). Subpial lezyonlu olgularda aktive edilmiş (CD68 +) mikroglia / makrofaj sayısı artmış, akut MS normal görünümünde ve lezyon GM'de kontrol grubuna göre nöronların yoğunluğu anlamlı derecede azalmıştı. Akut MS’li 12 olgunun 4'ünde anlamlı meningeal enflamasyon ve lenfoid benzeri yapılar görüldü. Meningeal enflamasyonun derecesi mikroglial / makrofaj aktivasyonu ile koreleydi, ancak kortikal demiyelinasyon alanıyla ilişkili değildi.

Araştırmacılar, kortikal demiyelinizasyon, nöronal kayıp ve meningeal enflamasyonun akut MS'in belirgin patolojik özellikleri olduğunu ve sonucu daha iyi tahmin etmek için bu patolojinin erken biyolojik belirteçlerini belirlenmesi gerektiğini belirttiler.

Literatür talep et

Referanslar :

Bevan et al. Meningeal inflammation and cortical demyelination in acute multiple sclerosis, Ann Neurol. 2018 Dec;84(6):829-842.

SMA ve ALS Moleküler Seviyede Birbiri ile İlişkili Mi?

03 Nisan 2019

Motor nöron hastalıklarında, bozulan moleküler yolakları anlamak büyük önem taşımaktadır. Amyotrofik lateral skleroz (ALS) ve spinal müsküler atrofi (SMA) motor kasları etkileyen nörodejeneratif hastalıklardır. Günümüzde motor nöron dejenerasyonunda yer alan moleküler mekanizmaları anlamak için büyük çaba sarf edilmektedir.  Daha önceki araştırmalar, bu hastalıkların ortak klinik ve nöropatolojik özellikler taşıdığını göstermektedir.

ALS’de, DNA ve RNA'ya bağlanan ve gen transkripsiyonuna katılan proteinleri kodlayan 25'ten fazla gen tanımlanmıştır.

Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesi'nden araştırmacılar yaptıkları bir çalışmada, gen transkripsiyonunu kolaylaştırmak için transkripsiyon faktörlerine bağlanan Aktifleştirici Sinyal Kointegrator 1 (ASC-1) adlı bir molekülün, ALS ve SMA’ya dahil olan proteinler için bir “faaliyet merkezi” görevi yaptığını gösterdiler. Her iki hastalığın düşünülenden daha yakın ilişkili olduğunu öne sürdüler.

Araştırmacılar çalışmalarında ALS'ye odaklandılar ve RNAP II / U1 snRNP mekanizması içindeki dört ALS-etkenli RNA / DNA bağlama proteininin (FUS, EWSR1, TAF15 ve MATR3) fonksiyonlarını araştırdılar. Bu dört proteini üretmeyen hücre hatları oluşturmak için CRISPR-Cas9 adlı bir genom düzenleme aracı kullandılar.

ASC-1 Mutasyonları Hastalığa Neden Oluyor

Araştırma sonuçlarına göre, ALS'ye neden olan bu proteinlerin her biri spesifik bir fonksiyona sahip olmasına rağmen, hepsinin ASC-1'i gen transkripsiyonundan sorumlu protein kompleksine almak için gerekli olduğu bulundu. İlginç bir şekilde, ASC-1'deki transkripsiyon kompleksinin oluşumunu bloke eden genetik mutasyonlar, ciddi bir SMA formuyla ilişkiliydi. Ayrıca SMA’ya dahil olan çeşitli RNA / DNA bağlanma proteinlerinin aynı zamanda transkripsiyon kompleksinin bileşenleri olduğunu gördüler.

Araştırmacılar, bu motor nöron hastalıklarında rol oynayan çok sayıda proteinin transkripsiyon mekanizmalarında bulunduğu gözleminin, bu mekanizmanın işlev gördüğü yolakların, bu hastalıkların patogenezinin altında yatıyor olabileceğini gösterdiğini belirttiler. Bu mekanizmada bulunan birçok ALS / SMA proteinin, DNA hasar yanıtında (DDR) rol oynadığını, bu nedenle, ALS / SMA patogenezinin olası bir nedeninin, transkripsiyon mekanizmasında bu DDR kompleksleri / proteinleri arasındaki etkileşimlerin kaybına bağlı olarak DDR'nin bozulması olabileceğini aktardılar. ASC-1 kompleksiyle ilgili yeni gözlemlerin, ALS ve SMA'nın moleküler düzeyde önceden düşünülenden daha kapsamlı bir şekilde bağlantılı olduğunu gösterdiğini vurguladılar.

Literatür talep et

Referanslar :

Chi et al. The neurodegenerative diseases ALS and SMA are linked at the molecular level via the ASC-1 complex, Nucleic Acids Research, Volume 46, Issue 22, 14 December 2018, Pages 11939–11951.

T hücreleri Enfeksiyon Durumunda Asetilkolin Üretiyor

02 Nisan 2019

İnsan T-hücresi reseptörünü klonlamakla tanınan kanser bilimci Dr. Tak Mak önderliğinde yapılan bu yeni araştırmada, bağışıklık hücrelerinin enfeksiyonlarla savaşmak için beyin kimyasalları ürettiği gösterildi. Araştırma, Dr. Mak'ın 2011’de yayınlanan çalışmasının bulgularına dayanıyordu. Bu çalışmada ilk kez bağışıklık hücrelerinin asetilkolin yapabileceğini göstermişti.

Nöral devreler, potansiyel olarak zarar verebilecek enflamasyonu önlemek için sitokin üretimini düzenler. Enfeksiyon sırasında, bağışıklık sisteminin T hücreleri asetilkolin sentezler. Asetilkolin, beyinde bir nörotransmitter olarak işlev görür ve öğrenmeyi ve hafızayı kontrol eder. Bağışıklık sisteminde, bu klasik beyin kimyasalını yapan T hücreleri, kan dolaşımından dışarı çıkabilir ve dokularda enfeksiyonlarla savaşmak için harekete geçebilmektedir.

Araştırmacılar, nörotransmiter asetilkolinin, viral enfeksiyon sırasında saldırı altındaki dokulara girişlerini kolaylaştırmak için T-hücreleri tarafından üretildiğini, bu hücrelerinde virüs bulaşmış hücreleri öldürdüğünü gösterdiler.

Araştırmacılar çalışmada, genetik olarak T hücrelerinde nörotransmitteri üretme yeteneğine sahip olmayan bir fare tasarladılar ve farenin bu eksiklik ile kronik virüs enfeksiyonlarını kontrol edemediğini buldular. Bununla, immün hücrelerin bu beyin kimyasalına ihtiyaç duyduğuna dair kesin genetik kanıtlar elde ettiler.

Kanserlerde ve Otoimmün Hastalıklarda Mekanizma Farklı

Araştırmacılar bulguların, kanser, viral enfeksiyonlar ve otoimmün durumlar dahil olmak üzere birçok hastalığa incelemek için tamamen yeni bir mercek sağladığını belirttiler. Kanserlerde ise, tümörlerin genellikle savunması kırılamayan bağışıklık hücreleri ile çevrili olduğunu ve bunun belki de bağışıklık hücrelerinin yeterli miktarda asetilkolin üretmemesiyle ilişkili olabileceğini aktardılar ve bu durumda, immün nörotransmitter üretimini arttırma stratejilerinin yararlı olabileceğini vurguladılar.

Bu durumun tam tersi bir durum romatoid artrit veya multipl skleroz gibi otoimmün hastalıklarda, otoimmün T hücrelerinin kendi dokularına saldırdığı durumlarda oluşmaktadır. Araştırmacılar bu hastalıklarda, nörotransmitter sinyalizasyonundaki bir azalmanın, eklemleri veya merkezi sinir sistemini işgal eden immün hücreleri bastırabileceğini belirttiler.

Araştırmacılar, bir sonraki araştırmalarının amacının immün hücreler ve hastalıklı organlar arasındaki çapraz haberleşemeyi kolaylaştıran anahtar reseptörleri belirlemek ve hedeflemek olduğunu aktardılar.

Literatür talep et

Referanslar :

M. Rosas-Ballina, P. S. Olofsson, M. Ochani, S. I. Valdes-Ferrer, Y. A. Levine, C. Reardon, M. W. Tusche, V. A. Pavlov, U. Andersson, S. Chavan, T. W. Mak, K. J. Tracey. Acetylcholine-Synthesizing T Cells Relay Neural Signals in a Vagus Nerve Circuit. Science, 2011; 334 (6052): 98.

Mikroglialar Enflamasyon Sırasında Farklı Yanıtlar Veriyor

15 Mart 2019

Beyin, kendine özgü bağışıklık hücreleri ve mekanizmaları olan, vücudun geri kalanından farklı ve eşsiz bir organdır. Mikroglialar ise nöral çevreyi aktif olarak destekleyen, savunan ve modüle eden merkezi sinir sisteminin yerleşik, konusunda uzmanlaşmış fagositleridir. Mikroglia; enfeksiyonlara, toksinlere veya kirleticilere karşı yanıt verir ve böylece nöronal sağlığı destekleyip normal beyin işlevini sağlar. Mikroglia, homeostatik bozulmaları algılayabilir ve çevre ile merkezi sinir sistemi arasındaki bağışıklık tepkilerini koordine edebilir. İşlevsel olmayan mikroglial yanıtların Alzheimer, Parkinson ve multipl sklerozun yanı sıra beyin kanseri gibi kronik nörolojik hastalıkları kötüleştirdiği düşünülmektedir. Bununla birlikte, akut nöro-enflamatuar süreçler sırasındaki etkileri çoğunlukla belirsizdir. Akut enflamasyon, kronik enflamasyon ve/veya nörodejeneratif süreçlerle sonuçlanabilecek olan erken evreyi temsil eder. Bu nedenle, bu çok erken pertürbasyon fazındaki mikroglial yanıtların, hücrelerin rolü ve adaptif kapasiteleri hakkında önemli bilgiler sağlayabileceği düşünülmektedir.

Yapılan yeni bir çalışmada, erken akut enflamatuvar koşullar altında mikroglial yanıtların heterojenitesini ortaya koymanın yanı sıra, enflamasyonun iyileşmesine katkıda bulunabilecek ve kronik bir faza neden olan bir hastalığa girmekten kaçınabilecek potansiyel yararlı ipuçlarını aydınlatmak amaçlandı. Çalışmada araştırmacılar tek hücreli RNA dizilimi ve çok renkli flow sitometrinin bir kombinasyonunu kullanarak, akut bir enfeksiyonu taklit eden ve beyindeki enflamasyon sinyallerini tetikleyen bir bakteriyel bileşen olan lipopolisakkarit enjekte edilmiş farelerin beyninde mikrogliayı kapsamlı bir şekilde profillediler. Modern tek hücreli dizileme ve çok renkli flow sitometri ile birlikte kullanıldığında bu model, transkriptomik seviyede mikroglia aktivasyonunun ayrıntılı bir şekilde belirlenmesine olanak sağladı.

Farklı Enflamatuvar Kaynaklı İzler

Araştırmacılar, tipik mikroglial homeostatik imzanın belirgin bir küresel down-regülasyonunu ve aynı anda enflamasyonla klasik olarak aktive edilen genlerin up-regülasyonunu gözlemlediler. Daha fazla literatür taraması yapıldığında, akut sistemik enflamasyon altındayken, mikroglianın nörodejeneratif hastalıklarla ilişkili profillerden açıkça farklı olan oldukça aktif bir durum sunduğu görüldü. Çalışmada ayrıca, aktive hücreler arasında öngörülemeyen heterojenlik fark edildi. Araştırmacılar, reaktif bir mikroglia alt kümesinin, lipopolisakkaritin neden olduğu enflamatuvar uyaranlara karşı daha az duyarlı olabileceğini veya kısmen aktif durumdan geri dönebileceğini ileri sürdüler. 

Çalışmada elde edilen bulgular, enflamatuvar koşullarda mikroglia yanıtlarının heterojen olduğunu ve nörodejeneratif hastalıklar bağlamında açıklanan cevaplardan açıkça farklı olduğunu ortaya koydu. Araştırmacılar, enflamatuvar koşullar altındaki mikroglianın tek hücreli transkriptomik profilinden elde edilen bu sonuçların, beyin bozukluklarına verilen spesifik yanıtları netleştirecek yeni kaynakların kurulmasına katkıda bulunacağını ileri sürdüler.

Literatür talep et

Referanslar :

Carole Sousa, Anna Golebiewska, Suresh K Poovathingal, Tony Kaoma, Yolanda PiresAfonso, Silvia Martina, Djalil Coowar, Francisco Azuaje, Alexander Skupin, Rudi Balling, Knut Biber, Simone P Niclou, Alessandro Michelucci. Singlecell transcriptomics reveals distinct inflammationinduced microglia signatures. EMBO reports, 2018; 19 (11): e46171.

Olağandışı Metabolizmalı Kök Hücreler MS’le Mücadelede Tedavi Yaklaşımı Olabilir

14 Mart 2019

İnsan mezenkimal kök hücreleri (hMSC'ler), çevresel uyarıcılara cevaben konakçı bağışıklık sisteminin birden fazla bileşenini koordine ederek kısmen endojen doku onarımını teşvik eder. Son çalışmalar, hMSC'lerin metabolik olarak heterojen olduğunu ve doku onarımının biyokimyasal taleplerini desteklemek için metabolizmayı aktif bir şekilde yeniden yapılandırdığını göstermiştir. Bununla birlikte hMSC'lerin, immünomodülatör özelliklerini desteklemek için enerji metabolizmalarını nasıl düzenledikleri büyük ölçüde bilinmemektedir. 

HMSC'ler, rejeneratif tıp alanında potansiyel bir hücre tedavisi olarak yoğun ilgi görmektedir. Bu tip kök hücreler, yetişkin donörlerin kan, kemik ve yağ dokusundan sağlanabilmesi kolaylığı ve birkaç doku türünü yeniden oluşturma kapasiteleriyle bilinir.

Yakın zamanlarda yapılan bir çalışmada, hMSC'lerin doku tamiri özelliklerinin, immün yanıtları modüle etme yeteneklerine ve yaralı bölgedeki enflamasyonun giderilmesine yardımcı olmalarına dayandığı öne sürülmüştür. Bunun gerçekleşmesi için hMSC'lerin, enerji üretmek için mevcut besinleri kullanma şeklini değiştirmek de dahil olmak üzere yerel mikro ortama adapte olmaları gerekir.

Bilim adamları, enflamatuar koşullar altında bu hücrelerin, aerobik glikoliz olarak adlandırılan bir merkanizmaya sahip olduğunu buldular. Bu mekanizmaya göre, bu hücreler enerji üretmek için oksijen ile birlikte tek başına şeker (glikoz) kullanırlar. HMSC'ler bu tür enerji üreten mekanizmaları kullandıklarında enflamasyonu önleme yetenekleri artar. Normal olarak, insan hücreleri sadece oksijen sınırlı olduğunda glikoliz kullanmayı tercih eder. Ancak son araştırmalar, hücrelerin bu süreci düşünüldüğünden daha sık kullandığını ve çeşitli hücresel fonksiyonlara bağdaştığını gösterdi.

Yapılan çalışmada, insan mezenkimal kök hücrelerinin enflamasyonla savaşmak için manipüle edilebileceği ve multipl skleroz (MS) gibi enflamatuar hastalıkları tedavi etmek için bir hücre tedavisi olarak kullanılabileceği gösterildi. Çalışmada, immün aktivasyon sırasında hMSC metabolik yeniden yapılandırması araştırılmış ve hMSC metabolik durumunun immünomodülatör özelliklerini önemli ölçüde etkilediğine dair kanıt sağlandı. 

Araştırmacılar, laboratuarda yetişen hMSC'leri interferon gama (IFN γ) olarak adlandırılan doğal bir enflamatuar tetikleyiciye maruz bıraktı ve bu uyaranlara nasıl cevap verdiklerine baktılar. Hücrelerin, metabolizmalarını, antienflamatuar kimyasal haberciler veya sitokin salınımlarına neden olan ve immün hücre büyümesini (özellikle T hücreleri adı verilen aktif immün hücrelerin çoğalması) inhibe eden glikolizise doğru değiştirdiğini gördüler.

Araştırmacılar, çeşitli hastalıklarda immünomodülatör özelliklerini ve tedavi etkinliğini arttırmak için hMSC'lerin metabolizmasından faydalanmanın mümkün olabileceğini düşünüyorlar. Gelecekte, bu hücrelerin enflamasyon ile mücadele kapasitesinin MS benzeri hastalıkları tedavi etmek için kullanılıp kullanılamayacağını görmek için hayvan modellerini incelemeyi planlıyorlar.

Literatür talep et

Referanslar :

Yijun Liu, Xuegang Yuan,  Nathalie Muñoz,  Timothy M. Logan,  Teng Ma. Commitment to Aerobic Glycolysis Sustains Immunosuppression of Human Mesenchymal Stem Cells, Stem Cells Translational Medicine 2018.

Multipl Sklerozun Engellilikle İlişkili Lipoprotein Belirteçleri

08 Mart 2019

Bozulmuş lipit metabolizması kronik enflamatuar bozuklukların bir özelliğidir. Bazı araştırmalar, kandaki artmış lipit seviyeleri ile yüksek MS hastalığı aktivitesi arasında, MS hastalarında engelliliği ölçmek için kullanılan Genişletilmiş Engellilik Durum Ölçeği'nde (EDSS) kötüleşen bir ilişki olduğunu göstermektedir.

Lipitler, kanda lipoproteinler adı verilen karmaşık protein ve lipit agregatlarında taşınır. Lipoproteinler, trigliserit, kolesterol ve fosfolipid olmak üzere bir lipit ve protein karışımını içerir. Bir lipoprotein protein yüküne göre ne kadar fazla lipit içerirse yoğunluğu o kadar düşük olur. Lipoproteinleri şilomikronlar, çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL), düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) olmak üzere dört ana gruba ayrılır. Şilomikronlar ve VLDL vücuttaki hücrelere trigliseritleri iletir. LDL ve HDL lipoproteinleri kolesterol taşır. LDL'nin işlevi, hücrelere kolesterol sağlamakken, HDL vücuttaki aşırı kolesterolü uzaklaştırmak için kolesterolü elimine edecek olan karaciğere taşır.

Imperial College London'dan bir araştırma ekibi, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırarak, RRMS hastalarında MS ile kandaki lipit konsantrasyonu arasındaki ilişkiyi araştırdılar. Ayrıca, kandaki lipit seviyelerinin enflamasyon belirteçleriyle nasıl ilişkili olduğunu saptamaya çalıştılar.

Araştırmacılar, plazma örneklerini 27 RRMS hastasından (ortanca EDSS, 1,5, aralık 1-7) ve 31 sağlıklı kontrolden topladılar. Lipoprotein alt sınıflarındaki lipitlerin konsantrasyonları NMR spektrumlarından belirlendi. Plazma sitokinleri, MesoScale Discovery V-PLEX kiti kullanılarak ölçüldü. İlişkiler çok değişkenli doğrusal regresyon kullanılarak test edildi. Hastalar en az üç ay boyunca hastalık değiştirici tedaviler veya steroidlerle tedavi görmemiş ve çalışmaya başlamadan önce en az bir ay boyunca nüks gözlenmemiş bireyler arasından seçildi.

Araştırmacılar hem RRMS hastalarının kan örneklerine hem de VLDL ve HDL fraksiyonlarına ayrı ayrı bakarak sağlıklı kontrolleri analiz ettiler. VLDL ve HDL lipoproteinlerindeki lipid içeriğinin MS hastalarında sağlıklı deneklerden daha yüksek olduğu, RRMS hastalarında ise 23 farklı lipit konsantrasyonunun daha yüksek olduğu bulundu. Bu 23 lipitten 13'ünün MS hastalarında sağlıklı gönüllülerden 1,3 kat daha yüksek olduğu görüldü.

Araştırmacılar ayrıca, VLDL-2 fraksiyonundaki lipitlerin (kolesterol ve serbest kolesterol), RRMS hastalarında EDSS sakatlık skorları ile korele olduğunu, yani konsantrasyonları arttıkça engellilik puanının kötüleştiğini saptadılar. Dahası, VLDL-2 fraksiyonundaki serbest kolesterol; enflamasyona dahil oldukları bilinen sinyalizasyon molekülleri (sitokinler) kemokin (C-C motifi) ligand 17 ve interlökin-17 seviyeleri ile yüksek derecede ilişkili bulundu.

Araştırmacılar, VLDL alt fraksiyonları içindeki spesifik lipid konsantrasyonlarının hem RRMS hastalarındaki engellilik hem de pro-enflamatuar plazma sitokin düzeyleriyle ilişkili olduğunu kanıtladıklarını belirttiler. Bulguların, lipit düşürücü ilaçların enflamatuar hastalıklara olan klinik yararlarının plazma lipid konsantrasyonlarını azaltarak gerçekleştirilebileceğini gösterdiğini aktardılar.

Literatür talep et

Referanslar :

A. R. Gafson, T. Thorne, C. I. J. McKechnie, B. Jimenez, R. Nicholas & P. M. Matthews. Lipoprotein markers associated with disability from multiple sclerosis, Scientific Reportsvolume 8, Article number: 17026 (2018).

Glandüler Ateş Virüsünü Hedef Alan Tedavi, MS Semptomlarını da İyileştiriyor

01 Mart 2019

Multipl skleroz (MS), merkezi sinir sisteminin ilerleyici demiyelinizasyonu ve engellilik ile karakterize kronik enflamatuar bir hastalığıdır. Epstein-Barr (EBV) virüsü, MS patogenezinde rol oynadığı düşünülmektedir. MS hastalarında yüksek anti-EBV titreleri bildirilmiştir.

Epstein-Barr virüsünün, MS'in olası bir nedeni olduğundan şüphelenilirken, glandüler ateşi olan kişilerin nörodejeneratif durumu geliştirme ihtimalinin daha yüksek olduğu fark edilmiştir. Çok sayıda çalışma, hemen hemen her MS hastasının virüsü taşıdığını ve taşıyıcı olmayanların hastalığı neredeyse hiç geliştirmediğini doğrulamaktadır..

Çoğu glandüler ateş atağından sonra, virüsün, B hücreleri üzerinde sorun yaratmadan uykuda kaldığı düşünülmektedir. Ancak artan kanıtlar, virüs bulaşmış B hücrelerinin, beyin ve omurgasını istila etmesine izin verdiğini göstermektedir. 

Bu enfekte olmuş bağışıklık hücrelerinin, sinirlerin etrafındaki koruyucu kılıfa saldırarak MS'te görülen belirgin hasarlara yol açabileceğini düşünen bir grup araştırmacı, daha önce MS'li insanların beyinlerinde yüksek düzeyde Epstein-Barr virüsü bulmuşlardır.

Aynı araştırmacılar yaptıkları yeni bir çalışmada,  Epstein-Barr virüsünü kontrol etmek için bağışıklık sistemlerini teşvik ederek MS'li insanlara yardım edip edemeyeceklerini test etmektedirler.

Bu görüş ilk olarak 2013 yılında, 42 yaşındaki Avustralyalı bir erkek MS hastasında ilk defa test edilmiştir. Araştırmacılar hastada T hücreleri adı verilen bağışıklık hücrelerinin bir alt kümesini izole etmiş, onları Epstein-Barr virüsünü tanımak ve yok etmek için eğitmiş, sonra bu hücreleri hastanın kan dolaşımına geri enjekte etmektedirler. Hasta işlemden sonra daha az yorgun hissettiğini ve daha az ağrılı bacak spazmı yaşadığını, el fonksiyonunun ve iş üretkenliğinin arttığını bildirmiştir.

Bu umut vaat eden sonuçları takip eden araştırmacılar, progresif MS’li 10 kişide aynı yaklaşımı test etmektedirler. Yedi kişi artan enerji ve günlük aktivite yapma kabiliyetinin yanı sıra daha iyi konsantrasyon, zihinsel netlik, vizyon ve denge dahil olmak üzere iyileşmeler bildirmektedirler. Dört kişide, immünoglobulin G adı verilen MS ile ilişkili bir proteinin seviyesi düşmüştür. Çalışmadaki hiçbir katılımcı ciddi yan etki bildirmemiştir.

Araştırmacılar bulguların, Epstein-Barr virüsünün MS'te rol oynadığı görüşünü güçlendirdiğini belirtmişlerdir. Bazı insanların bağışıklık sistemlerinin virüsü diğerlerinden daha iyi yönetebilmelerinin genetik nedenleri olabileceğini aktarmaktadırlar.

Literatür talep et

Referanslar :

Pender et al. Epstein-Barr virus–specific T cell therapy for progressive multiple sclerosis, JCI Insight 2018.

Multipl Sklerozda Giyilebilir Cihazların Rolü

26 Şubat 2019

Multipl skleroz (MS), merkezi sinir sisteminin multifaktöriyel demiyelinizan bir hastalığıdır ve genç erişkinlerde, genellikle 20 ila 40 yaşları arasında, özellikle kadınlarda en sık görülen nörolojik hastalıktır. Birkaç fonksiyonel sistemi içeren geniş bir belirti ve bulgu yelpazesi ile karakterizedir. Özellikle spastisite, yorgunluk, kas güçsüzlüğü, denge problemleri ve anormal yürüme mekaniği, hem üst hem de alt ekstremite içerebilecek motor fonksiyon bozukluklarından sorumludur. Bunun bir sonucu olarak, MS’li kişilerin fonksiyonel bağımsızlığı ve yaşam kalitesi kaçınılmaz olarak etkilenir.

MS'te yürüme bozukluğu prevalansı %41 ile %75 arasındadır. MS'li kişilerde yürüme kapasitesini değerlendirmek için hasta raporlu sonuçlar (PRO) ve performansa dayalı testler kullanılmaktadır. Bununla birlikte yürüme testleri; yürüme mesafesi, hızı ve dayanıklılığını değerlendirmek için bazı dezavantajlara sahiptir; yeterli bir fiziksel alan ve eğitimli personel gerektirir.

Bu testlerin bir diğer önemli sınırı da gerçek dünyada hasta performansını temsil etmemeleridir. Günlük yaşamdaki yürüme kapasitesini değerlendirmek için PRO'lar kullanılabilir, ancak PRO'larda yürüme testleri ve objektif performans ölçütleri arasındaki korelasyon çok tartışmalı bir konudur. Aslında, hem performansa dayalı testlerin hem de objektif ölçümlerin sonuçları yürüme performansı için PRO'ları yansıtamamıştır. Sonuç olarak, MS'in hastanın günlük yaşamındaki etkisini izlemek için her gün alınan objektif ölçümlere ihtiyaç vardır.

Yapılan yeni bir çalışmada araştırmacılar, MS'li hastalar üzerinde farklı giyilebilir cihazları incelemişlerdir. Araştırmacılar, MS'li kişilerin günlük yaşamındaki düşme, yorgunluk, hareketsiz yaşam tarzı, egzersiz ve uyku kalitesini değerlendirmek için faydalı olabilecek akıllı telefonlara ve giyilebilir cihazlara yerleştirilmiş farklı hareket sensörlerini analiz etmektedirler.

Araştırmacılar tarafından, bu cihazların; kullanım kolaylığı, güvenilirlik, yaygın olarak bulunabilirlik ve farklı işletim sistemlerini desteklemeleri gibi avantajlarının yanı sıra bazı dez avantaj ve sınırlamaların olduğunu gözlemlenmektedir. Çalışmaya göre bu cihazlar; sensör türleri, vücuttaki konum ve engellilikten kaynaklanan ambulasyon sırasında anormal hareketler nedeniyle değişken doğruluk; unutkanlık veya isteksizlik nedeniyle kullanıcı bağlılığı; güç tüketimi ve şarj; yerleşim veya çevre nedeniyle gürültüye duyarlılık; güvenilirlik, mahremiyet ve güvenlik nedeniyle veri yönetimi gibi çeşitli sınırlamalara sahiptirler. 

Araştırmacılar bu sınırlamaların üstesinden gelmek için planlanan gelecekteki çalışmaların ve MS'te uygulama için standart protokollerin geliştirilmesinin, farklı MS merkezleri aracılığıyla hastaların yönetimini geliştirmek ve standardize etmek için faydalı olacağını belirtmektedirler.

Literatür talep et

Referanslar :

Maddalena Sparaco, Luigi Lavorgna, Renata Conforti, Gioacchino Tedeschi and Simona Bonavita. The Role of Wearable Devices in Multiple Sclerosis, Multiple Sclerosis International Volume 2018, Article ID 7627643, 7 pages.

MS’te Engellilik için Yeni Bir Belirteç Bulundu

15 Şubat 2019

Multipl Skleroz (MS), CD4 ve CD8 T-hücreleri ve B-hücreleri eyleminin miyelin hasarına yol açtığı merkezi sinir sisteminin (MSS) otoimmün, enflamatuvar, demiyelinizan, nörodejeneratif bir hastalığıdır. Çok sayıda bilimsel çalışma miyelin onarımı sürecinde nörotrofik büyüme faktörlerinin rol aldığı hipotezini desteklemektedir. Nörotropin ailesinin bir üyesi olan “Beyin Kaynaklı Nörotrofik Faktör” (Brain-Derived Neurotrophic Factor - BDNF), sinaptik plastisitenin düzenlenmesinde, nöronal farklılaşma ve hayatta kalmada rol oynar. BDNF’nin ek olarak miyelin bütünlüğünü korumaya yardımcı olduğu da bilinmektedir.

BDNF ve en yaygın polimorfizmi olan Val66Met'in, MS patogenezinde rol oynadığı düşünülmektedir. BDNF ekspresyonunun düzenlenmesinde DNA metilasyonunun bir katkısı olduğuna dair kanıtlar gün geçtikçe artmaktadır. Bir grup araştırmacı, MS hastalarının kan örneklerinde BDNF-Val66Met polimorfizmine yakın CpG bölgesinin metilasyon durumu ile hastalığın ciddiyeti arasındaki korelasyonu değerlendirmek için bir çalışma yaptılar.

Çalışmaya BDNF Val66Met polimorfizmi açısından genotiplenmiş 209 MS hastası dahil edildi. Araştırmacılar her bir hasta için, Val66Met BDNF polimorfizmi tarafından oluşturulabilen veya ortadan kaldırılabilen eksonik CpG bölgesinde bulunan sitozinin metilasyon seviyesini kantitatif olarak ölçtüler. Çalışmada ek olarak her hastanın klinik öyküsü analiz edildi ve hastalığın başlangıcından bu yana geçen süre ve 6.0'lık bir EDSS skoru belirlendi.

Yüksek BDNF Metilasyonu, Yüksek Engellilik

Genetik analiz ile Val/Val genotipini taşıyan 122 (% 58.4), Val/Met genotipiyle 81 (% 38.8) ve Met/Met genotipini taşıyan 6 (% 2.8) olgu tanımlandı. Bir sağkalım analizi ile 6 EDSS skorunun son noktası dikkate alındığında, 52 olguda başarısızlık (bir hastada EDSS skorunun 6'ya ulaşması) kaydedildi. Araştırmacılar, hastalar BDNF metilasyonunun yüzdesine göre tabakalandığında, medyanın (medyan metilasyonu =% 81) altına düşen hastalar ciddi sağkalım başarısızlığı riski altındaydı (IRD = 0.016;% 95 CI = 0.0050-0.0279; p = 0.004).

Bilim insanları hastalık ilerlemesinin yüksek olduğu bu hastalarda, BDNF geninin hipometilasyonunun, koruyucu nörotrofin salgılanmasını artırabileceğini, bu nedenle de epigenetik modifikasyonların beynin fonksiyonel kaybını sınırlayan organizma cevabı olabileceğini düşünüyor. Araştırmacılar yaptıkları çalışma ile MS hastalarında BDNF geninin metilasyon yüzdesinin yüksek engellilik açısından hastalık ilerlemesi için prognostik faktör olarak kullanılabileceği ileri sürdüler.

Literatür talep et

Referanslar :

Nociti V et al. BDNF rs6265 polymorphism methylation in Multiple Sclerosis: A possible marker of disease progression. PLoS One. 2018 Oct 23;13(10):e0206140. doi: 10.1371/journal.pone.0206140. eCollection 2018.

ALS Hastalığına Ne Neden Oluyor?

31 Ocak 2019

Amyotrofik lateral skleroz (ALS), ölümcül nörodejeneratif bir hastalıktır. ALS, İsveç'te her yıl yaklaşık 250 kişiyi etkilemektedir. Bu hastalık 100 yılı aşkın süredir biliniyor olmasına rağmen günümüzde hala bu hastalığı geciktirici etkisi olan tek bir ilaç mevcuttur.

Yeni çalışmalar Alzheimer ve Parkinson Hastalığı gibi sinir sistemini etkileyen çeşitli hastalıklarda, bazı proteinlerin anormal bir yapıya sahip olduğunu göstermektedir.

İsveç'te Umeå Üniversitesi'ndeki araştırmacılar yaptıkları yeni bir çalışmada ALS hastalığının nasıl evrimleştiğine dair yeni bir mekanizma bulmuşlardır. Yapılan çalışmada ortaya çıkan sonuçlara göre, bu yeni mekanizma, defektli yapıya sahip proteinlerin deformasyonlarını diğer sağlıklı proteinlere yayması üzerinden işlemektedir.

Çalışmada hedeflenen proteinin ismi süperoksit dismutaz-1 (SOD19)'dir. Bu proteindeki mutasyonların ALS'ye neden olabildiği uzun süredir bilinmektedir. Araştırma ekibi bu çalışmada, proteinin hastalığa nasıl etki ettiğini araştırmayı amaçlamıştır. Bu amaçla ALS'de oluşturulan protein agregatlarını araştırmak için bir yöntem geliştirmişlerdir. Bu yeni yöntemle, ALS'nin ortaya çıkışında rol oynayan belirli protein agregatlarının tanımlanması mümkün olabilmektedir. Bu sayede çalışmada hayvan modelleri üzerinde SOD1 proteininin hayvanlardan ve ayrıca insanlardan elde edilen diğer agregatlarının, ALS hastalığını indüklediği gösterilebilmiştir.

Defektli Proteinler Diğerlerini De Bozuyor

Araştırmacılar, farklı yapılar ve yayılma kabiliyetlerine sahip iki farklı protein topluluğunu tanımlamışlardır. Bir tip, daha agresif bir hastalık ilerlemesine yol açmış ve bu da bu agregatların ALS gelişimindeki itici güç olduğunu göstermiştir.

Yeni yöntem kullanılarak, ALS'nin gelişiminin diğer şiddetli sinirsel bozukluklarla aynı prensibi izlediği, hayvan modelleriyle gösterilmiş ve onaylanmıştır. Protein agregatları, sağlıklı proteinlerin yapışmasına ve hastalığın yayılmasına neden olan bir şablon olarak işlev görmektedir. Yanlış katlanmış proteinler aynı türdeki diğer proteinleri toplar ve onları aynı yapıya sahip olması için uyarır. Bu şekilde hastalık, sinir sistemine adım adım yayılır.

Araştırmacılar geliştirdikleri yeni yöntem ile gelecekte bu protein agregatları hedefleyen ilaçların geliştirilebileceğini ve uzun yıllardır çaresiz bir hastalık olarak bilinen ALS hastalığında bir umut ışığı olabileceğini belirtmişlerdir.

Literatür talep et

Referanslar :

Umea University. "New mechanism for how ALS disease evolves." ScienceDaily. ScienceDaily, 4 September 2018.

Prionlar Beyni Nasıl İstila Eder?

24 Ocak 2019

Yakın zamanda yayınlanan bir araştırmaya göre, prionların beyne yayılması kan-beyin bariyerinde doğrudan bulaşma ile gerçekleşmemektedir. Çalışma sonuçlarında da belirtildiği gibi, prionların beyne nasıl girdiğinin anlaşılması, beyin dışında enfeksiyon gelişmiş olsa bile nörodejenerasyonun önlenmesi için etkili stratejilerin geliştirilmesine yol açabilmektedir.

Prion hastalıkları veya diğer adıyla bulaşıcı süngerimsi ensefalopatiler (TSE), prion proteininin modifikasyonlarının neden olduğu, tedavisi olmayan beyin hastalıklarıdır. Prionlar; kontamine yiyecekler, cerrahi aletler ve kan yoluyla bulaşabilmektedir. Prionların bulaşması, insanlarda epidemiye ve sığırlarda süngerimsi ensefalopatiye neden olmuş, bunun sonucunda insanlarda varyant Creutzfeldt-Jakob hastalığı görülmüştür . Ayrıca prion ile kontamine hormonların enjeksiyonu yüzlerce TSE vakasıyla sonuçlanmıştır. Gıda veya tıbbi prosedürler yoluyla maruz kalınan prionların beyne yayılmalarını önleyici ilaçlar geliştirmek için, ilk olarak bu yapıların beyinde nasıl yayıldıklarının anlaşılması gerekmektedir.

Geçiş Direkt Sinir Yoluyla Mı?

Yapılan yeni bir çalışmada, kandaki prionların beyne kan damarları yoluyla girip giremeyeceği test edilmiştir. Bu test için, oldukça geçirgen bir kan-beyin bariyerine sahip olacak şekilde genetik olarak modifiye edilmiş fareler kullanılmıştır. Hem genetik olarak modifiye edilmiş, yani kan beyin bariyeri zayıf olan, hem de modifiye edilmemiş farelerin prionlarla enfekte edilmesinden sonra hayatta kalma oranları benzer olmuştur. Bu şaşırtıcı sonuçlar, prionların kan-beyin bariyerinden geçişinin hastalığın gelişimiyle ilgili olmadığını düşündürmektedir. Geçmişteki bulgular ile birlikte ele alındığında, yeni sonuçlar prionların, rabdovirüsler ve herpesvirüslerine benzer şekilde vücudun diğer bölgelerindeki sinirler boyunca ilerleyerek beyne ulaşabileceğini göstermektedir.

Prion nöroinvazyonunun temellerinin anlaşılmasının öneminin yanı sıra, bu sonuçlar, maruziyet durumunda etkili bir profilaksi geliştirilmesi şansını arttırabilir. Bu da, ekstranöral enfeksiyon meydana geldikten sonra bile nörodejenerasyonu önleyebilir.

Araştırmacılar, yapacakları ek çalışmalarla bu geçiş yollarını daha derinlemesine analiz etmeyi ve profilaksi önlemlerini optimize edecek öneriler sunmayı ummaktadırlar.

Literatür talep et

Referanslar :

Keller A, et al. Prion pathogenesis is unaltered in a mouse strain with a permeable blood-brain barrier. PLOS Pathogens, 2018; 14 (11): e1007424 DOI: 10.1371/journal.ppat.1007424

Nörolojik Hastalıklarda Otoantikorlar

08 Ocak 2019

Geçtiğimiz on yıl içinde, bazı nörolojik hastalıklarda beyne saldıran antikorlar suçlu olarak tanımlanmıştır. Yeni yayınlanan bir makalede antikorların beyne nasıl saldırdığına dair yeni bulgular elde edilmiştir.

Otoantikor, bir kişinin kendi proteinlerini yanlışlıkla hedefleyen bir antikor türüdür. Böyle bir saldırı, sinir hücrelerinin dışına oturan ve gelen kimyasal mesajları algılayan bir protein olan AMPA reseptörünün bir kısmını hedef alabilmektedir. Bu otoantikorlar, reseptörün mesaj algılama görevini bozmuş olurlar.

Almanya’da görev yapmakta olan bir araştırma ekibi tarafından, kişilerde kafa karışıklığı, nöbetler ve hafıza sorunlarına neden olan bir beyin iltihabı hastalığı olan "Otoimmün ensefalit" hastalarından otoantikorlar saflaştırılmıştır. Bu insan otoantikorları farelerin beyinlerine yerleştirildiğinde, hayvanlarda hafıza problemleri görülmeye başlanmıştır. Otoantikorlar farenin beyin-omurilik sıvısına infüze edildikten veya doğrudan beynin içine enjekte edildikten sonra, antikorları alan fareler almayanlara göre kafeslerine yerleştirilen yeni nesneleri tanımakta daha çok zorlanmıştır.

Bu fareler ayrıca, insan otoantikorları almayan farelere kıyasla labirentin içinde anksiyete belirtileri göstermiş ve çıkış yolunu bulmakta zorlanmışlardır.

Daha Hedefe Yönelik Tedaviler Geliştirilebilir

Fareler ve insan hücreleri üzerinde yapılan deneyler, beyne yapılan bu saldırının doğasını ortaya çıkarmıştır. Bu saldırılar, sinir hücrelerini diğer sinir hücrelerinden gelen kimyasal sinyalleri algılamada daha kötü bir hale getirmiştir. Bu durumun da farenin hafıza problemlerinin nedeni olabileceği düşünülmüştür.

Araştırmacılar, bu otoantikor beyin saldırısının ayrıntılarının bilinmesinin, kuşatma altındaki sinir hücrelerine yardım etmenin yollarını gösterebileceğini düşünmüşlerdir. Otoimmün ensefalit için mevcut tedaviler ise, kandaki zararlı antikorların uzaklaştırılmasını veya bir kişinin bağışıklık yanıtının bastırılmasını içeren daha az spesifik çözümleri içermektedir.

Otoantikorlar; beyni hedef alan hastalıkların yanı sıra lupus, otizm ve şizofreni gibi çeşitli başka hastalıklarla ilişkilendirilmiştir. Ancak bu sonuçların bu hastalıklar için de yol gösterici olacağı yorumuna varmak zordur. Çalışmalar şizofreni hastalarının kanında otoantikorları ortaya çıkarmış olsa da, bazı bilim adamları tarafından bu ölçümlerin ne kadar güvenilir olduğu sorgulanmıştır. Dahası, sağlıklı insanlarda benzer otoantikorlar bulunmuş ve bu da otoantikorların şizofreni ve bazı diğer hastalıklardaki rollerinin sorgulanmasına yol açmıştır.

Literatür talep et

Referanslar :

Haselmann H, et al. Human autoantibodies against the AMPA receptor subunit GluA2 induce receptor reorganization and memory dysfunction. Neuron. Vol. 9, September 19, 2018. doi:10.1016/j.neuron.2018.07.048

Nöromusküler Hastalıklarda Yüzey EMG Değerlendirildi

25 Aralık 2018

Nöromusküler bozuklukların teşhisi için izlenen strateji, genetik testler gibi yeni tanı yöntemlerinin geliştirilmesinden dolayı büyük ölçüde değişmiştir. Bununla birlikte, nörojenik ve miyopatik bozukluklar arasında güvenilir bir ayrım yapabileceği için, pediatrik nöromusküler bozuklukların tanısında iğne elektromiyografisi (EMG) önemli bir araç olmaya devam etmektedir. Prosedürün bazı çocuklarda verdiği rahatsızlıktan dolayı yeterli değerlendirme mümkün olamayabileceğinden, daha az invaziv bir yöntemin kullanılması yararlı olacaktır. Bu sebeple yapılan yeni bir çalışmada çocuklarda yüzey EMG'si (SEMG) için kantitatif bir analiz olan kümeleme indeksi (CI) yöntemini kullanan araştırma ekibi, bu yöntemin tanısal faydasını araştırdı.

Bu yeni yöntem uygulanması kolay ve non-invaziv olduğu için, nöromusküler bozukluklara sahip çocuklar için umut verici bir araç gibi görünmektedir. Çalışmada SEMG kayıtları tibialis anterior kasından elde edildi. Nörojenik bozukluk ve miyopatisi olan hastalar arasında ayrıştırma analizleri de yapıldı.

Nöromusküler Bozukluklarda Faydalı Olabilir

 Japonya’daki Ulusal Nöroloji ve Psikiyatri Merkezi'ndeki ilk muayeneleri sırasında 16 yaşından küçük olan ve nöromusküler rahatsızlıkları bulunan hastalar çalışmaya dahil edildi. Tanıları klinik muayenenin yanı sıra patolojik ve genetik testlerle doğrulandı.

Kırk beş çocuk (29'u miyopati, 16'sı nörojenik bozukluk; yaş 9 ± 3,9) çalışmaya alındı. Nörojenik grubun ortalama ayrıştırıcı fonksiyon değeri 0.58 ± 0.88 (-0.48-2.30) iken miyopatik grubun değeri 0.55 ± 0.70 (-2.38-0.68) idi. Kesme değeri diğer grubun sınırında belirlendiğinde miyopatili 29 çocuktan 17'si ve nörojenik bozukluğu olan 16 çocuğun 7'si doğru olarak sınıflandırıldı.

Spesifik olarak, 8 SMA hastasının 4'ü doğru bir şekilde teşhis edildi, buna karşın demiyelinizan nöropatileri olan 6 hastanın sadece 1'inde (5 CMT ve 1 kronik inflamatuar demiyelinizan polinöropati (CIDP)) bu yöntemle doğru teşhis yapılmış oldu.

Elde edilen sonuçlara göre bu çalışmada kullanılan yöntem, nöromusküler bozukluğu olan çocuklarda yararlı noninvaziv bir tanı aracı olabilir. Araştırmacılar daha büyük gruplarda yapacakları çalışmalarla bu bulgularını onaylamayı amaçladıklarını belirttiler.

Literatür talep et

Referanslar :

Higashihara M, et al. Quantitative Analysis of Surface Electromyography for Pediatric Neuromuscular Disorders. Muscle Nerve. 2018 Jul 17. doi: 10.1002/mus.26299. [Epub ahead of print]

Beyin MRG’de Tesadüfi Bulgular

29 Kasım 2018

Beyin MRG'si tüm baş ağrılarının yaklaşık % 90'ını oluşturan primer baş ağrısı hastaları için sıklıkla yapılır. Bu görüntülemeler sırasında rastlantısal bulgu (IF) veya normal anatomik varyantlar sıklıkla ortaya çıkar ve bu durum hasta ve aile için endişe yaratabilir. Primer baş ağrıları için MRG yapılmadan önce, hastalara baş ağrısına neden olan bir anormallik bulma şansının çok küçük olduğu, ancak rastlantısal bir bulgu veya normal anatomik bulgunun yaygın olduğu konusunda bilgilendirme yapmak yararlıdır. Bu, hastadaki potansiyel kaygıyı azaltabilir ve hekime zaman kazandırabilir.

Bazı çalışmalarda, normal gönüllülerde IF'ler bildirilmiştir. Bu oran, genel popülasyonun tahmini olarak % 2-% 8'inde meydana gelen klinik olarak anlamlı nöropatolojilerin prevalansıdır.

Araştırma amaçlı ya da mesleki, klinik ya da ticari tarama ile kontrastlı veya kontrastsız beyin MRG'si yapılan, hiçbir nörolojik semptomu olmayan 0-97 yaş arası 19.559 kişide yapılan 16 çalışmanın meta analizinde, IF'nin genel prevalansı % 2,7 bulundu. Bu bulgulara beyaz madde hiperintensiteleri, sessiz beyin enfarktları, beyin mikrokanamaları ve anatomik varyantlar dahil edilmedi. Bulunan IF'ler için prevelans oranları; neoplazi % 0,70, yapısal vasküler anomaliler 0,56, kist % 0,54, Chiari malformasyonu % 0,24, hidrosefali % 0,10, enflamatuar lezyon % 0,09 ve ekstra aksiyal toplanma % 0,04 şeklindeydi.

Rastlantısal Kistler

18-35 yaşları arasında 203 sağlıklı gönüllü üzerinde yapılan bir çalışmada, katılımcıların % 30,5'inde normal bulgular vardı. En yaygın üçü epifiz bezi kisti, geniş bifrontal subaraknoid boşluk ve Rathke yarık kistiydi. IF'ler, gönüllülerin % 9,4'ünde ortaya çıkmış olup, en yaygın görülenler, beyaz cevher lezyonları ve Chiari malformasyonlarıydı. Üst baş ve boyun bölgesi değerlendirilen 180 katılımcıdan % 3,3'ünde normların varyasyonları ve % 36,7'sinde anormal bulgu vardı.

17-35 yaş arası 2536 sağlıklı genç erkeğin MRG taramalarının retrospektif bir çalışmasında, normal anatomik varyantlar katılımcıların % 18,14'ünde mevcuttu. Bunlar; cavum vergae kistleri(% 4,77), epifiz bezi kistleri (% 3,43), lateral ventriküllerin asimetrisi (% 2,68), nadir beyaz madde lezyonları (% 2,60), genişlemiş perivasküler alanlar (% 2,56), büyük bazal sisternalar (% 1,74), boş sella (% 0,35) ve serebral falksın osifikasyonuydu(% 0,32).

Hollanda, Rotterdam'da yaşayan 45-97 yaş arası 2000 kişilik genel bir popülasyon çalışmasında, asemptomatik beyin enfarktüsü (% 7,2), anevrizma (% 1,8), benign primer tümör (% 1,6),  araknoid kist (% 1,1), Chiari malformasyonu (% 0,9), majör damar stenozu (% 0,5), kavernöz anjiyom (% 0,4), malign primer tümör (<% 0,1), metastaz (<% 0,1) ve subdural hematom (<% 0,1) kaydedildi. Asemptomatik beyin infarktları 45-59 yaş grubundakilerin % 4'ünde, 60-74 yaş grubundakilerin % 6,8'inde ve 75-97 yaşlarındakilerin % 18,3'ünde bulundu. Beyaz-madde lezyonlarının ortalama hacmi 45-90 yaşları arasında 1,8 mL, 60-74 yaşlarında 3,1 mL ve 75-97 yaşlarında 7,74 mL’ydi. Saptanan 35 anevrizmanın üçü hariç tümünün çapı 7 mm'den küçüktü ve ikisi hariç anterior dolaşımdaydı. Erişkinlerde ve çocuklarda anevrizmalardan beyaz madde anormalliklerine kadar çeşitli tesadüfi bulgular ve anatomik varyantlar gözlendi.

Literatür talep et

Referanslar :

Headache MRI: What to Do With Incidental Findings - Medscape - Aug 28, 2018.

Alzheimer Hastalarında Amiloid-PET Görüntüleme

15 Kasım 2018

Beyinde amiloid- β birikimi Alzheimer hastalığının (AD) nöropatolojik özelliklerinden biridir. Karbon 11–etiketli Pittsburgh Bileşik B’nin ([11C] PIB) ortaya çıkması ve pozitron emisyon tomografisi (PET) kullanılarak canlı organizmalarda beyindeki amiloid-β birikiminin saptanması mümkün olmuştur. Amiloid PET, günümüzde artık Alzheimer Hastalığı tanısı için araştırma kriterlerine de dahil edilmiştir. Ayrıca, 3 florür-18– (F-18) etiketli amiloid PET izleyicilerinin Kanada, FDA ve Avrupa Tıp Ajansı tarafından onaylanması, F-18’in daha uzun yarı ömrüne dayalı olarak amiloid PET'in yaygın kullanımını sağlamıştır. Amiloid PET, henüz günlük klinik uygulamada olmasa da, araştırmalarda önemli bir rol kazanmıştır. Amiloid görüntülemenin klinik kullanıma rehberlik etmesi için uygun kullanım kriterleri geliştirilmiştir. Bu kriterler şimdilik sadece klinik deneyime dayanmaktadır ve ampirik veriye dayalı olarak değerlendirilmektedir. Bu yüzden amiloid PET'in rutin klinik pratiğe nasıl entegre edilebileceğini değerlendiren geniş, seçilmemiş kohortları içeren çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Bu ihtiyaçtan yola çıkan Hollandalı araştırmacılar, amiloid PET'in, seçilmemiş bir hafıza kliniği kohortunda tanı, tanısal güven, tedavi ve hastaların deneyimleri ile ilişkisini değerlendirmek amacıyla bir çalışma yaptılar. Çalışmada PET'e girmeden önce ve sonra hastaların anksiyete yükü ve belirsizlik düzeylerini değerlendirildi.

Rutin tanısal demans çalışmasının bir parçası olarak Ocak 2015-Aralık 2016 tarihleri arasında VU Üniversitesi Tıp Merkezi'nde üçüncü basamak hafıza kliniğine başvuran 866 hastaya florür-18 florbetaben kullanan amiloid PET önerildi. Bu hastaların 476'sı (% 55)  çalışmaya dahil edilirken, 32'si (% 4) dahil edilmedi ve 358'i (% 41) çalışmaya katılmadı. Bu örneklemi zenginleştirmek için Utrecht Üniversitesi Tıp Merkezi'nde hafif bilişsel bozukluğu olan 31 hasta da çalışmaya alındı. Nörologlar her hasta için, klinik bir sendrom (demans, hafif bilişsel bozukluk veya subjektif bilişsel gerileme) ve şüpheli bir etiyolojiden (Alzheimer hastalığı veya AD dışı) varolan bir pre-amiloid ve post-amiloid PET tanısı belirlediler. Nörologlar ayrıca hastaları, yan araştırmalar, ilaç ve bakım gibi hastalık yönetimi parametreleri açısından da kaydettiler. Her hasta, taramadan sonra 1 yıl klinik takibe alındı. Çalışmadaki primer sonuç ölçümleri tanı, tanısal güven ve hasta tedavisindeki PET sonrası değişikliklerdi.

65 Yaş Üstü Anlamlı

Ortalama yaşları 65, 201’i kadın ve ortalama Mini Mental Durum Muayene skoru 25 olan toplam 507 hastadan 164’ü (% 32) Alzheimer demans, 70’i (% 14) Alzheimer-dışı demans, 114’ü (%23) hafif bilişsel bozukluk ve 159’u (% 31) subjektif bilişsel gerilemeye sahipti. Amiloid PET sonuçları 242 hasta (%48) için pozitifti. Şüpheli etiyoloji, 125 hastada (%25)  amiloid PET uygulamasından sonra değişti ve daha sıklıkla negatiften (265’den)  pozitife (% 24) değişim gözlendi. Etiyolojideki PET sonrası değişiklikler 65 yaş üstündeki hastalarda 65 yaşın altındakilere göre daha fazla gözlendi. Ortalama tanı güvenirliği 80'den 89'a (% 13) yükseldi. 123 hastada (%24), PET sonrası hasta tedavisinde değişiklik vardı.

Araştırmacılar, amiloid-pozitif ve amiloid-negatif sonuçların, hem demansı olan hem de demansı olmayan hastalarda, tanı ve tedavide değişiklikler ile önemli ilişkisi olduğunu aktardılar.

Literatür talep et

Referanslar :

Arno de Wilde et al. Association of Amyloid Positron Emission Tomography With Changes in Diagnosis and Patient Treatment in an Unselected Memory Clinic Cohort The ABIDE Project, JAMA Neurology 2018.

Spinal Musküler Atrofi Hastaları Sosyal Açıdan Değerlendirildi

12 Kasım 2018

Spinal musküler atrofi (SMA), genetik geçişli bir motor nöron hastalığı olup dünyada çocuklarda  travma dışı sebeplere bağlı en önde gelen ölüm sebebidir. 4 alt tipe ayrılan SMA’da tip 1 en ciddi alt tipi oluşturmaktayken tip 4 hastalar en hafif forma sahiptir. Hastaların önemli bir kısmı bebeklikte ve erken erişkinlik döneminde hayatını kaybederken bir kısmı ise erişkin hayata kadar yaşamlarını sürdürmektedir. Yeni bir çalışmada erişkin SMA hastalarının sosyal hayata katılımı değerlendirildi. Bu çalışmada sosyal hayata katılım için değerlendirilen ölçütler sıklık, kısıtlama, tatmin ve korelasyon faktörleri idi. SMA tip 1c-4 olan 62 erişkinde sosyal katılım değerlendirildi.

Çalışmada sonuç ölçüsü olarak Utrecht Değerlendirme Rehabilitasyon-Katılım Ölçeği (USER-P) Frekans, Kısıtlama ve Memnuniyet puanları kullanıldı. Hiyerarşik regresyon analizi kullanılarak hesaplamalar yapıldı.

Motor Beceriler ve Depresyon Sosyal Katılımı Etkiliyor

Erken (tip 1,2,3a) ve geç başlangıçlı (tip 3b, 4) SMA hastalarında benzer sıklık ve memnuniyet skorları bildirilmiştir. 'Yaş', 'motor beceriler', 'ağrı' ve 'depresyon duyguları' sıklık ile; 'motor beceriler' ve 'depresyon duyguları' kısıtlamalar ile; 'eğitim düzeyi', 'yorgunluk' ve 'depresyon duyguları' ise tatmin ile ilişkili olarak atandı. Motor beceriler ve depresyon duyguları, katılım sıklığında varyansın % 33'ünü açıkladı. Motor beceriler, katılımdaki kısıtlamaların varyansının % 26'sını açıkladı. Yorgunluk ve depresyon duyguları, katılımın memnuniyetinde varyansın % 50'sini açıkladı. Çalışmada kullanılan analizler sonucunda elde edilen bulgulara göre motor beceriler, depresyon ve yorgunluk duyguları günlük yaşama katılım ile ilişkilidir. Bu bilgi SMA hastalarında bakımın optimize etmek için kullanılabilir. Sosyal hayattan izole olabilen bu hasta grubunda bakımın optimize edilmesi sayesinde sosyal hayata katılım sağlanabilir.

Literatür talep et

Referanslar :

Kruitwagen-van Reenen ET, et al. Social participation of adult patients with spinal muscular atrophy: frequency, restrictions, satisfaction and correlates. Muscle Nerve. 2018 Jul 20. doi: 10.1002/mus.26201. [Epub ahead of print]

E-Posta ve şifrenizi girerek
medikal referans noktanıza ulaşabilirsiniz.

GİRİŞ YAP

Yeni hesap oluştururken vereceğiniz bilgiler, cegedim tarafından onaylanacak
ve siteye tam üyeliğiniz bu onaydan sonra sağlanacaktır.

* Tüm alanları doldurmak zorunludur.

Loading Image