Yandex Metrica
MENÜ
arama yap

MS’te hastalık Şiddetini Öngörebilecek Yeni Biyolojik Belirteçler Tanımlandı

17 Ekim 2017

Multipl skleroz (MS) merkezi sinir sistemini etkileyen, beyin ve omuriliği kapsayan kronik bir durumdur. MS'in nasıl ortaya çıktığı tam olarak bilinmemektedir ve tedavi seçenekleri hala sınırlıdır. MS’te miyelin kılıf zamanla bozulur ve sinir lifleri boyunca sinyaller yavaşlar veya tamamen durur. Bu da kas güçsüzlüğü, koordinasyon ve denge sorunlarına yol açar. Bağışıklık sisteminin miyeline saldırmasına neden olan nedenler henüz tam olarak anlaşılamamış olsa da, MS'in otoimmün bir hastalık olduğu düşünülmektedir. Semptomlar bireyler arasında önemli derecede farklılık gösterir. MS hafif bir seyirden kişide tam engelliliğe kadar uzanan etkileri olan, seyri önceden tahmin edilemeyen bir hastalıktır.

MS'li insanların çoğunda, semptom ataklarının veya relapsların zaman zaman ortaya çıktığı relapsing-remitting (RRMS) formu vardır. Nüksler arasında herhangi bir belirti olmaksızın aylar veya yıllar olabilir. RRMS'li hastaların yarısından fazlası, iyileşme evresi olmadan semptomların kademeli olarak kötüleştiği progresif MS’e ilerlemektedir. Ancak bazı kişiler relapsing-remitting evresini yaşamamaktadır ve bunun yerine progresifi MS'e gitmektedir. Bu primer ilerleyici MS olarak bilinir.

MS’in Seyrini MIF ve D-DT ile Başlangıçta Tahmin Edebilir Miyiz?

Son zamanlarda Amerika’dan bilim adamları, MS'de yavaş başlayan benin ya da şiddetli biçimde hızlanan daha şiddetli formları belirleyen moleküler mekanizmaları anlamaya çalışıyorlar. Araştırmacılar 100'den fazla MS hastasını incelediler, bu klinik gözlemleri 500'den fazla DNA ve plazma örneğinin analiziyle birleştirdiler ve makrofaj göç engelleyici faktör (MIF) ile D-dopakrom totomeraz (D-DT)  olarak bilinen iki yakından ilişkili molekülün, hastalığın daha şiddetli bir biçimine hızlı bir ilerleme ile ilişkili olduğunu buldular. Bu spesifik sitokinlerin, enflamasyonu arttırdığı ve belirli otoimmün hastalıkların kötüleşmesiyle ilişkili olduğunu belirttiler.

Araştırmacılar, progresif hastalığa sahip olan erkeklerin, relapsing-remitting hastalığa sahip erkekler ve MS’li kadınlarla karşılaştırıldığında, artmış MIF ve D-DT düzeylerine sahip olduklarını gördüler. Dahası, progresif hastalığa sahip erkeklerde artmış MIF ve D-DT düzeylerinin, a-794CATT5-8 mikro satellit tekrarı ve a-173 G / C SNP olmak üzere MIF geninde bulunan iki yüksek eksprese promoter polimorfizminin varlığı ile anlamlı korelasyon gösterdiğini gözlemlediler.

Araştırmacılar elde ettikleri bulguların önemli olduğunu, çünkü hangi hastada hastalığın hangi formda ilerleyeceğinin basit bir genetik test ile önceden belirlenebileceğini ve böylece daha erken şekilde uygun tedavilere başlanabileceğinin altını çizdiler.

Literatür talep et

Referanslar :

Benedek et al. MIF and D-DT are potential disease severity modifiers in male MS subjects, PNAS 2017.

Kadınlarda Alzheimer Neden Daha Yaygındır?

25 Haziran 2019

Yeni araştırmalar, kadınların TAU ilişkili Alzheimer hastalığı gibi nörolojik değişiklikler açısından daha yüksek risk altında olduklarını göstermektedir. Araştırmacılar, Harvard Yaşlanma Beyin Çalışması (HABS) ve Alzheimer Hastalığı Nörogörüntüleme Girişimi olmak üzere iki çalışmadan elde edilen, 55 ve 94 yaşları arasında 300'e yakın normal kişi üzerinde değerlendirme yaptılar. Çalışmada katılımcıların tau ve beta-amiloid (Aβ) incelemesi için pozitron emisyon tomografi (PET) taramasına girmeleri gerekiyordu. Yüksek amiloid yükü olan kadınlar, benzer amiloid yükü olan erkeklerle karşılaştırıldığında, özellikle entorinal kortekste daha fazla tau patolojisi sergiledi. Bu fark, yaşlandıkça yıpranmanın arttığı entorinal kortekste belirgindi ve hafıza kaybı belirginleştikçe korteks boyunca yayılmaya başladı. Çalışma JAMA Nöroloji’de çevrimiçi yayınlandı.

Kadınlar Daha Yüksek Risk Altında

Çalışma yazarlarından Sperling, "Daha önceki çalışmalarımız, kadın ve erkeklerin, Alzheimer'ın presemptomatik evrelerinde, amiloid PET görüntülemesi ile değerlendirilen benzer amiloid plak seviyelerine sahip olduğunu ileri sürdü." şeklinde konuştu. Çalışmanın bu fark için potansiyel mekanizmalardan birini - nörofibrillerde tau seviyelerini araştırmak için tasarlandığını ve belirli bir amiloid miktarı için daha hızlı bilişsel bir düşüş gösterme eğiliminde olduğunu belirtti. Yazarlar, APOE at4’teki Aβ yükü bağlamında bölgesel tau birikimindeki cinsiyet farklılıklarının aydınlatılmasına çok az dikkat edildiğini belirtti. Bu nedenle, cinsiyetin bölgesel tau PET ile global AP PET arasındaki iyi tanımlanmış kesitsel ilişkiyi değiştirmedeki etkisini incelemek istediler. Ek olarak, cinsiyet ve APOE ε4'ün bölgesel tau PET'i etkilemek için ne derece etkileşime girebileceğini araştırmaya çalıştılar. Sperling, “Neden kadınların genel olarak daha yüksek tau düzeylerine sahip olduğunu bilmiyoruz. Ancak bu çalışma, kadınların daha fazla nörodejenerasyon ile amiloidin etkilerine daha duyarlı olabileceğini öne sürüyor.” dedi. Çalışmaya dahil olmayan Alzheimer Derneği Bilimsel Programlar ve Sosyal Yardımlar Direktörü, Keith Fargo, çalışmayı “çok iyi” ve “önemli” bir çalışma olarak nitelendirdi.

Literatür talep et

Referanslar :

Sex Differences in the Association of Global Amyloid and Regional Tau Deposition Measured By Positron Emission Tomography in Clinically Normal Older Adults Rachel F. Buckley, PhD; Elizabeth C. Mormino, PhD; Jennifer S. Rabin, Phd

Kişiye Özel Kanser Tanısında ‘’Dijital Patoloji’’

25 Haziran 2019

Modern patoloji, histoloji slaytlarının otomatik taranması ve görüntülenmesi ile birlikte dijital bir iş akışına doğru ilerlemektedir. Bu dijitalleşme süreci, patoloji uzmanlarının özel yazılım araçlarını kullanarak özelikle tedaviye yön veren biyobelirteç analizlerini standart hale getirmenin yanı sıra oluşturulan verilerdeki öznelliği ve değişkenliği en aza indirmek açısından büyük önem taşımaktadır.

Görüntü analiz araçları, onkoloji ve immüno-onkolojiden, kardiyoloji ve hepatolojiye, nörolojik bilimlere kadar çeşitli disiplinlerde yaygın olarak kullanılmaktadır. Preparat tarama kolaylığı ve vakaların paylaşılması (diğer patoloji uzmanlarına danışmak veya disiplinler arası araştırma ekipleri arasında işbirliği yapmak), sürecin standart hale getirilmesi, arşivlenmiş dijital preparatların oluşturulması ve karmaşık verilerin özel yazılımlarla yeniden düzenlenmesi dahil olmak üzere dijital bir iş akışına geçmenin bir çok avantajı vardır.

Dijital patoloji, immunohistokimya yöntemi ile kullanıldığında protein ekspresyon miktarının belirlenmesini destekler. Örneğin, invaziv meme kanseri için, College of American Pathologists (CAP) kılavuzunda tedaviye yön veren östrojen reseptörü (ER) ve progesteron reseptörü (PR) pozitif boyanan hücrelerin yüzdesinin ve yoğunluğunun bildirilmesi ifade edilmektedir. Benzer şekilde, hücre zarında ifade edilen bir protein olan HER2'nin ekspresyonu bir çok farklı dokuda tedavi akışını ve prognozu doğrudan yönlendirebilmektedir. PD-L1 ekspresyonu, immünoterapi tedavisi için uygunluk durumunu belirleyen bir membran proteinidir ve boyama yoğunluğuna, boyamanın mekansal dağılımına ve dokudaki boyanma prevalansına göre yorumlanması önerilmektedir. Bu boyama paternlerinin karakterize edilmesinde rutin görüntü analizi uygulamaları kullanılabilmektedir.

Patoloji uzmanları, dijital patoloji ve doku görüntü analizine ilişkin genel iş akışında elde edilen verilerin değerinin ve kalitesinin sağlanmasında önemli bir rol oynamaktadır. Bir patoloji uzmanının bu iş akışına getirdiği değer biyoloji, histoloji, patoloji, patofizyoloji, biyobelirteç ekspresyonu, karşılaştırmalı anatomi alanlarındaki uzmanlığının yanı sıra büyük ölçüde dokunun işlenmesine, fiksasyonuna, prosesine ve boyanmasına ilişkin teknik bilgiler de içermektedir.

Literatür talep et

Referanslar :

Aeffner F, Zarella MD, Buchbinder N, Bui MM, Goodman MR, Hartman DJ, et al. Introduction to digital image analysis in whole-slide imaging: A white paper from the digital pathology association. J Pathol Inform 2019;10:9.

Primeri Bilinmeyen Kanserlerde Dolaşımdaki DNA’dan Mutasyon Analizi

21 Haziran 2019

Primeri bilinmeyen (CUP) kanserli hastaların üçte ikisinden fazlasında dolaşımdaki tümör DNA (ct-DNA) testi veya sıvı biyopsi sonuçlarında mutasyonlar bulunur. İngiltere’deki araştırmacılar, bu hastalar için, ct-DNA testlerinin tedavilerini değiştirebileceğini ve sonuçlarını iyileştirebileceğini düşünerek yaptıkları çalışmanın bulgularını Avrupa Tıbbi Onkoloji Derneği (ESMO) 2018 Kongresi'nde sundular. Çalışmaya CUP'li 25 hasta dahil edildi. Primer hastalık alanları hastalar arasında değişiyordu. Bazı hastalar daha önce bir gen panelindeki genetik varyasyonları değerlendiren Guardant360 (G360; Guardant Health) ct-DNA testi ile incelenmişti. Sonuçlar, tümörlerin %68'inin, hedefe yönelik tedavilerle potansiyel olarak tedavi edilebilen mutasyonlar taşıdığını gösterdi. İki hasta için, bulgular sonucunda tedaviler değiştirildi.

Sarah Cannon Araştırma Enstitüsü'nden Dr. PhD, Kai Keen Shiu, klinisyenlerin bir CUP hastası ile karşılaştıklarında yapması gereken ilk şeyin mutasyon analizi olduğunu ve hastanın gerçekten de CUP olup olmadığını tespit etmek olduğunu ifade etti. "Bir CUP ile karşı karşıya olduğunuzu düşünseniz bile, sıra dışı bir meme kanseri, akciğer kanseri, GI kanseri gibi yaygın bir kanser olma olasılığı daha yüksektir." diyerek sözlerine devam etti. “Bunu düşünürseniz, yetişkin kanserlerimizin çoğunda hedefe yönelik tedaviyi kullanmak için zaten kullandığımız genetik değişiklikler var. Öyleyse neden CUP popülasyonu farklı olsun ki? Genellikle, farklılaşmamış bu CUP'ların yüksek mutasyon yükü olduğunu biliyoruz ve bu nedenle, eğer çok fazla mutasyonunuz varsa o zaman hedefe yönelik tedaviye ve immünoterapi ile kombinasyona odaklanmalısınız." dedi. CUP hastaları sıklıkla düşük performans skoruna sahiptir ve bu nedenle birçoğu doku biyopsisini tolere edemez. Burada işin içine sıvı biyopsi girmektedir. Shiu, “Tüm genom görünümünü görmek için sıvı biyopsi uygulayabilirsiniz." diyerek bunun hasta için acı verici bir müdahale olmadığını ve talep edilen sonuçları verebildiğini söyledi. Shiu, bu hasta popülasyonunda ct-DNA testinin potansiyelini gösterdiğini, kendisinin ve meslektaşlarının şu anda, CUP'li hastalar için tümörün genetik profillemesine dayanan iki aşamalı bir hedefe yönelik tedavi denemesi yapmayı planladığını söyledi.

Primeri Bilinmeyen Tümörler de Çalışmalara Dahil Edilmeli

İspanya'daki Vall d'Hebron Onkoloji Enstitüsü’nden Rodrigo Dienstmann, çalışmaya dahil olmayan İspanya'nın Barselona'daki Onkoloji Enstitüsü'nün, primeri bilinmeyen kanserlerde bu potansiyel tedavi etkileyeyici süreç yani NGS ile ilk karşılaşmaları olmadığını söyledi. Birincil tümör akciğer kanseriyse genetik test yapmanın daha anlamlı olduğu belirtilirken, baş-boyun ya da pankreas tümöründen şüpheleniliyorsa yararlanımın daha düşük olabileceği irdelendi. Bu gibi durumlarda  tümör patolojisi, immünohistokimya ve klinik semptomların daha değerli olduğunu söyleyen araştırmacılar, genel olarak primeri bilinmeyen kanserlerde NGS kullanımının doğru bir yaklaşım olduğunu, bu sayede tümör mutasyon yükü ve mikro-satellit instabilite hakkında da bilgi sahibi olmalarının mümkün olacağını belirttiler. Ekip, “Tedaviye yön verici hedeflerin varlığının CUP'li hastaların bu tedavi  alanlarındaki klinik denemelere dahil edilmesini desteklediğine” karar verdi.

Literatür talep et

Referanslar :

European Society for Medical Oncology (ESMO) 2018 Congress. Abstract 152P, presented October 20, 2018

MS Hastalarında 10 Yılık NfL ve MRG Sonuçları Karşılaştırıldı

19 Haziran 2019

Nörofilaman hafif zincirleri (NfL) aksonların bir bileşenidir ve multipl sklerozda hastalık aktivitesinin önemli bir biyolojik işareti olarak ortaya çıkmaktadır. NfL, serumda oldukça hassas bir tek molekül dizisi (SIMOA) bazlı bir deney kullanılarak ölçülebilir. Serum NfL düzeylerinin korelasyonu ve uzun dönem sonuçları hakkında sınırlı bilgi vardır. Bu yüzden bir grup araştırmacı multipl sklerozda (MS) 10 yıllık klinik ve MRG sonuçlarını öngörmede yıllık serum NfL değerlerini incelemeyi amaçladı.

Çalışma için bilim insanları, merkezleri olan Brigham ve Kadın Hastanesi'nde MS hastalığındaki Kapsamlı Uzunlamasına Araştırmalar çalışmasında, hastalığın başlamasından 5 yıl geçmiş olan ve 10 yıl geriye kadar kan örnekleri olan hastaların kayıtlarını belirlediler (n = 122). Serum NfL, tek bir molekül dizisi (SIMOA) tahlili kullanılarak ölçüldü. Otomatik bir süreç ise, 10. yıl yüksek çözünürlüklü 3T MRI taramalarından beyin T2 hiperintens lezyon hacmini (T2LV) ve beyin parankimal fraksiyonunu (BPF) ölçtü. Ortalama yıllık NfL ve 10 yıllık klinik / MRG sonuçları arasındaki korelasyon; Spearman'ın korelasyonu, tek değişkenli ve çok değişkenli doğrusal regresyon modelleri kullanılarak değerlendirildi.

Lezyon Yükü ve Atrofi Tahmin Edilebilir

Ortalama yıllık NfL değerleri, ortalama 1-5 yıl NfL değerleri (ayarlanmamış p <0.01; düzeltilmiş analiz p <0.01) ve 10 yıllık ortalama değerleri içeren 10 yıl BPF ile negatif olarak ilişkilendirildi. Ortalama yıllık NfL değerlerinin doğrusal regresyon analizleri T2LV ile çoklu ilişkilendirme, özellikle ortalama 1-5 NfL (düzeltilmemiş p <0.01; düzeltilmiş analiz p <0.01). BPF varyansı ve T2LV'nin yaklaşık %15-20'si erken ortalama yıllık NfL seviyelerinden tahmin edilebileceğini gösterdi. Ayrıca, ortalama yıllık NfL seviyeleri ile yorgunluk skoru 1 ile 10 arasında artmış, istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki göstermiştir. Bununla birlikte, ortalama NfL ölçümleri bu kohortta 10 yıl EDSS, SDMT veya T25FW ile ilişkili değildi.

Araştırmacılar MS'in klinik başlangıcından sonraki ilk birkaç yıl boyunca ölçülen serum NfL değerlerinin, 10 yıllık MRG beyin lezyonu yükü ve atrofi öngörüsüne katkıda bulunduğu belirttiler ve NfL’nin MS’in seyrini ön görmek için değerleri bir parametre olabileceğini söylediler.

Literatür talep et

Referanslar :

Tanuja Chitnis, MD et al. Neurofilament Light Chain Serum Levels Correlate with 10-Year MRI Outcomes in Multiple Sclerosis ACTRIMS 2019 Thursday, February 28, 201906:00 PM - 08:00 PM

Kanser Oluşumunun Önlenmesinde Otofajinin Rolü İlk Kez Aydınlatıldı

19 Haziran 2019

Salk Enstitüsü'nden telomerler ile kanser arasındaki bağlantıyı araştıran bilim insanları, genellikle bir hayatta kalma mekanizması olarak görülen otofajinin aslında hücre ölümünü tetikleyerek kanser başlangıcını önlediğini keşfettiler.

Otofajinin yeni bir tümör baskılama yöntemi olduğunun belirtildiği Nature dergisinde yayınlanan makalede, bu prosesin kanseri önlemek amacıyla baskılanmasının istemsiz de olsa kanseri tetikleyebileceği vurgulandı. Çalışmanın baş yazarı Jan Karlseder, hücrelerin kontrolsüzce çoğalmasını ve kanserleşmesini önleyen pek çok denetim mekanizmasının bulunduğunu, ancak otofajinin bunlardan biri olduğunu görmenin kendilerini şaşırttığını belirtti. Her hücre bölünmesinde telomerler bir miktar kısalır. Telomerler kromozomları etkin biçimde koruyamayacak kadar kısaldığında, hücreler bölünmesini kalıcı olarak durdurmak üzere bir sinyal alır. Ancak kansere yol açan virüsler ya da başka nedenler varlığında bazı hücreler bu mesajı almayarak çoğalmaya devam ederler. Tehlikeli biçimde kısa telomerlerin varlığı, korunmasız kalan kromozomların fonksiyonlarını kaybetmelerine ve hücrenin kriz adı verilen bir duruma girmesine neden olurlar. Karlseder ve ekibi, organizmanın yararına olan bu kontrollü hücre ölümü yolunu daha iyi anlamak üzere yola çıktılar. Çalışmanın yazarlarından Joe Nassour, kriz durumundaki hücrenin ölümünün çoğu araştırmacı tarafından apoptoz yolu ile olduğunun varsayıldığını, ancak programlı hücre ölümünün bir başka yolağı olan otofajinin yeterince araştırılmamış olduğunu vurguladı.

Kriz durumundaki hücrelerin apoptoz ve otofaji yollarından hangisi ile öldüklerini araştırmak için ekip, morfolojik ve biyokimyasal markerları inceledi. Her iki mekanizma da hücre ölümüne yol açarken, otofajinin baskın mekanizma olduğu ve çok daha fazla hücrenin otofaji yolu ile öldüğü ortaya çıktı.

Bir sonraki aşamada, kriz durumundaki hücrelerde otofajinin baskılanması durumunda ne olacağını merak eden araştırmacılar, hücrelerin durmaksızın çoğalmaya devam ettiklerini, bu hücrelerin kromozomlarının hasarlı olduğunu ve kanser hücrelerinde görülen şekilde ağır DNA hasarının mevcut olduğunu gördüler. Bu durum, otofajinin bir erken dönem kanser baskılama mekanizması olduğu düşüncesini doğrulamaktaydı.

Araştırmacılar ayrıca hücrelere spesifik DNA hasarı verildiğinde ne olduğunu gözlediklerinde, kromozomların uç bölgelerinde telomer kaybına yol açan hasar oluştuğunda otofajinin aktive olduğunu, diğer kromozomal bölgelerde DNA hasarı olduğunda ise apoptozun aktive olduğunu farkettiler. Bu da, DNA hasarına bağlı pre-kanseröz hücrelerin yok edilmesinde apoptozun tek mekanizma olmadığını, ayrıca telomerlerle otofaji arasında doğrudan bağlantı olduğunu göstermektedir.

Karlseder, bu çalışmanın oldukça etkileyici olduğunu, zira tamamen yeni bir keşif sunduğunu, otofajinin kriz durumundaki hücre ölümünde ve genetik hasar birikiminin önlenmesinde rolü olduğunu daha önce bilmediklerini belirtirken, bu sonuçların yepyeni bir araştırma alanı yaratacağını sözlerine ekledi.

Literatür talep et

Referanslar :

Joe Nassour, Robert Radford, Adriana Correia, Javier Miralles Fusté, Brigitte Schoell, Anna Jauch, Reuben J. Shaw & Jan Karlseder. Autophagic cell death restricts chromosomal instability during replicative crisis. Nature, 2019

SMA Hastaları için bir Gerçek Yaşam Verisi Platformu

12 Haziran 2019

Spinal müsküler atrofiden (SMA) etkilenen hastalarda sağ kalım ve yaşam kalitesinin, son on yılda bakımdaki değişiklikler nedeniyle iyileştiği düşünülmektedir. Ayrıca, moleküler patolojinin daha iyi anlaşılması ile SMA için hedefe yönelik tedaviler geliştirilmiştir. 2016 ve 2017 yıllarında, Amerika Birleşik Devletleri'nde ve Avrupa'da küçük bir pediatrik SMA hastaları alt grubunda, kontrollü klinik araştırmalara dayanarak tüm SMA türlerinin tedavisi için onaylanan tedavi seçenekleri mevcuttur. Tedavi ve bakımı optimize etmek ve düzenleyicilere, ödeme yapanlara ve SMA topluluğuna sonuç verileri sağlamak için tedavi edilen ve tedavi edilmeyen SMA hastalarını gerçek hayattaki bir ortamda izlemek için sistemler gerekir.

Yakın geçmişte yapılan bir çalışma ile SMA’lı hastaların gerçek yaşam sonuç verilerini toplamak adına bir platform oluşturuldu. Araştırmacılar, bu platform kapsamında, prospektif, çok merkezli, randomize olmayan bir kayıt ve sonuç çalışması yürütmeyi amaçladılar. Platform, mevcut tüm SMA hastaları için, hastalığa özgü SMA kaydı olarak gerçek tedavi rejimlerinden bağımsız olarak veriler toplamaktadır. Bu amaçla, Almanya, Avusturya ve İsviçre'deki sağlık hizmeti sağlayıcıları tarafından görülen SMA hastaları için çevrimiçi bir platform sağlandı. Uluslararası bir iş birliği ve veri paylaşımını sağlamak için, veri maddeleri standartlaştırıldı ve SMA kayıtları uluslararası fikir birliği ile uyumlu hale getirildi. Veri analizinin, ticari ortaklardan bağımsız olarak yapılmasına karar verildi.

Ülkeler Arası İş Birliği

Araştırmacılar,  platform sayesinde gerçek hayattaki sonuç verilerinin geniş bir SMA hasta yelpazesinde değerlendirilmesinin, doğal tarihin ve ilaç tedavisinin etkisinin daha iyi anlaşılmasını sağlayacağına dikkat çektiler. Bunun ayrıca, bu hastalar için bakım standartlarını gözden geçirmek ve uygulamak için çok önemli olduğunu vurguladılar. Veri tabanının bilişim sisteminin, SMA hastalarının bakımı için uluslararası standartlara uygun konsensüs uyarınca önerilerin uygulanmasına yardımcı olacağını belirttiler. SMA hastalarıyla deneyimlerini paylaşmak ve veri tabanının altyapısını kullanarak araştırma projelerini teşvik etmek için Almanya, Avusturya ve İsviçre'deki nöromüsküler merkezler için bir ağ oluşturmak için çalıştıklarını aktardılar.

Literatür talep et

Referanslar :

Pechmann et al. SMArtCARE - A platform to collect real-life outcome data of patients with spina muscular atrophy, Orphanet Journal of Rare Diseases (2019) 14:18.

Spinal Müsküler Atrofi: Nasıl Taranmalı ve Kimi Tedavi Etmeli?

29 Mayıs 2019

Spinal müsküler atrofi (SMA), yüksek morbidite ve mortalite ile ilişkili yıkıcı bir nöromüsküler hastalıktır. Son yıllarda, hastalık modifiye edici ve sağ kalımı uzatan tedaviler geliştirilmiştir. Bununla birlikte, hastalara geç tanı konmakta ve tedaviler sıklıkla motor nöron dejenerasyonunun ileri aşamalarında uygulandığından sınırlı etkiler göstermektedir. Erken tanı, tedavi izlemi için güvenilir biyolojik belirteçler ve tarama yöntemlerine her zamankinden daha fazla ihtiyaç duyulmaktadır.

Günümüzde presemptomatik evrelerde çocukları belirleme yöntemi yeni doğan tarama programlarıdır. Ancak, her çocuk doğumdan kısa bir süre sonra semptom geliştirmez, bu da kime tedavi verileceği ve tedaviye ne zaman başlanacağı sorusunu gündeme getirir. Hastalığın ilerlemesinin izlemi, yönetimi kişiselleştirmek için gereklidir.

Tarama yöntemleri şu anda klinik çalışmalarda değerlendirilmektedir ve erken tanı için fırsatlar sunulmaktadır. Fenotip ve SMN2 kopya sayıları arasındaki uyuşmazlığın yanı sıra, hastalığın ciddiyetine katkıda bulunan birçok genetik ve epigenetik değiştirici ile birlikte yüksek kopya sayılarına sahip asemptomatikten ciddi derecede etkilenen hastalar ve düşük kopya sayısına sahip hafif etkilenen bireyler arasındaki uyumsuzluk dikkate alındığında, yalnızca SMN2 kopya numaralarına dayanarak, pahalı ve invaziv SMA tedavilerinin başlatılmasına karar verilmesi tatmin edici görünmemektedir. Ayrıca, semptomatik hastalar için daha önce gösterilen verileri onaylayan yakın zamanda yayınlanan NURTURE çalışmasının ara sonuçlarına göre, SMN2 kopya numarası presemptomatik SMA bireyleri için tedaviye yanıt konusunda hiçbir prognostik değer içermemektedir. Güvenilir prediktif biyolojik belirteçlerin yokluğunda, SMN protein seviyelerinin ve genetik ve epigenetik değiştiricilerin değerlendirilmesi, hastalık şiddeti hakkında en azından bir miktar bilgi sağlar. Etkilenen çocukları potansiyel olarak hayat kurtarıcı tedavilerden mahrum etmeden önce üçten fazla SMN2 kopyası olan vakalarda düşünülmelidir.

Tedavi edilmeyen bireylerin tedaviye başlamaları için en uygun zamanı yakalamak için nasıl izleneceği tam bir soru işaretidir. SMA NBS Multidisipliner Çalışma Grubu, yaşa göre değerlendirilen EMG, CMAP, miyometri, fizik muayene ve HFMSE ve 6‐dakika yürüme testi (6MWT) gibi motor fonksiyon testlerinin, dört ve daha fazla SMN2 kopyası olan bireyler için düzenli klinik takip ziyaretleri sırasında önermektedir. Yakın zamanda, ambulan SMA hastalarında fenotipik ciddiyeti tahmin etmede 6MWT'nin yüksek duyarlılığı gösterilmiştir. Benzer şekilde, uylukların kantitatif MRG'sindeki duyarlı değişiklikler güçlü izlem aracı olarak bildirilmiştir.

Etkilenen bireyler için potansiyel olarak yıkıcı sonuçlar doğuracak olan tedavi başlangıcında kritik fırsat penceresini kaçırmamak için, tıbbi bakımı optimize etmek ve tedavi edilmeyen bireylere yönelik daha hassas testler geliştirmek için ek çalışmalara ihtiyaç vardır.

SMN Seviyeleri Ölçülmeli

Tedaviyi ayarlamak ve sonucu optimize etmek için tedavi izlemi gereklidir. Elektrofizyolojik çalışmalar ve SMN protein seviyelerinin ölçülmesi, tedavi izlemi için olanaklar sağlar. Şu anda mevcut olan biyolojik belirteçlerin değerine ilişkin tutarsız bulgular nedeniyle, yeni aday arayışı her zamankinden daha zorlayıcıdır. Bu, oral yoldan verilen küçük moleküller, intravenöz ve intratekal adenovirüs kaynaklı SMN1 gen replasman tedavileri gibi yeni terapötiklerin değerlendirilmesi için devam eden ve yaklaşmakta olan klinik çalışmaların ışığında daha da önem kazanmaktadır. Bu yeni yöntemlerle tedavi edilen hasta kohortlarının izlenmesi ve klinik olarak karşılaştırılması, özellikle zorlu hale gelecektir, çünkü klinik sonuçları en üst düzeye çıkarmak için spesifik tedavi ajanlarının ve farklı uygulama yollarının yararlarını değerlendirmek, hastalık ilerlemesi durumunda tedavi yönetimi ayarlamak ve ekleme ve kombinasyon tedavilerini göz önünde bulundurmak için sınır değerleri tanımlamak adına ince subklinik değişikliklerin saptanması gerekir. Yeni biyolojik belirteçleri tanımlamak için umut vaat eden yaklaşımlar, aday biyolojik belirteçleri taramak için yararlı bir hedefsiz araç sağlayan “omik” çalışmalarından gelebilir. Ancak, sonuçların yorumlanması genellikle zordur. Bugüne kadar hastalığa özgü biyolojik belirteçler tespit edilememiştir.

Sonuç olarak, yeni tarama yöntemleri, hastalığın ciddiyetini öngören stratejiler ve terapötik izleme olanak sağlayan aday biyolojik belirteçler tanımlanmakta ve geliştirilmektedi. Bununla birlikte, bu tekniklerin hepsi sınırlamalar göstermektedir ve bunların hiçbiri SMA patolojisinin karmaşıklığını tam olarak yansıtmamaktadır. SMA'da tanı, hastalık tahmini ve tedavi izlemi için daha doğru yöntemler belirlemek ve bireysel doz önerileri oluşturmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

Literatür talep et

Referanslar :

Afshin Saffari, Stefan Kölke,  Georg F. Hoffmann, Markus Weiler, Andreas Ziegler. Novel challenges in spinal muscular atrophy – How to screen and whom to treat?, Annals of Clinical and Translational Neurology 2019; 6(1): 197–205.

Nöromiyelitis Optika Spektrum Bozukluklarında Görme Bozukluğu

27 Mayıs 2019

Nöromiyelitis optika (NMO), esas olarak optik sinir ve omurilik veya merkezi sinir sistemini (MSS) etkileyen enflamatuar bir sendromdur. NMO'nun klinik, laboratuvar ve görüntüleme özellikleri genellikle multipl sklerozdan (MS) ayırt edilebilir ve NMO'lu hastalar, kötü prognoz ve servikal miyelit varlığında yüksek solunum yetmezliği riski eşliğinde tekrarlayan optik nörit (ON) veya miyelit ile birlikte olma eğilimindedir.

Optik nörit, optik sinirde enfeksiyon, otoimmün hastalıklar ve demiyelinizan lezyonlar gibi çeşitli nedenlerden dolayı oluşan enflamasyondur. Optik nöritin tipik klinik belirtileri, perioküler ağrı, görme kaybı ve diskromatopsidir. Optik nörit ayrıca sürekli retina yapısal hasarına ve azalmış retinal perfüzyona neden olabilir. Erişkin optik nöritin büyük çoğunluğu, diğer nörolojik semptomlar veya sistemik hastalıklar olmadan, subakut, tek taraflı, ağrılı görme kaybı özelliklerine sahip idiyopatik veya demiyelinizandir. Demiyelinizan optik nörit, tipik olarak, MS ve NMO dahil olmak üzere enfeksiyöz veya enflamatuar durumlardan kaynaklanır. Hem MS hem de NMO'da aksonal dejenerasyon, NMO'da astrositik hasar vardır.

NMO spektrum bozuklukları (NMOSD); miyelit, ON veya her ikisinin aynı anda varlığı ile sürekli tekrar eder ve hastaların %90'ından fazlasında tahmin edilemez bir şekilde ortaya çıkar. MS'in aksine, NMO hastalarının büyük bir kısmı (%30-50) diğer otoimmün hastalıkların özelliklerini sergilemektedir.

NMO ve NMO spektrum bozuklukları (NMOSD), yüksek patojenlikleri, yüksek relaps riski ve enflamatuar MSS sendromu olarak kötü prognozları nedeniyle dikkat çekmiştir. Anti-akuaporin-4 antikorunun (AQP4-IgG), geleneksel NMO ve AQP4-IgG-pozitif optik nörit dahil olmak üzere NMOSD hastalarının çoğunda tespit edilebilecek ana patojen olduğu konusunda fikir birliği vardır. Serum negatif NMOSD hastalarında miyelin oligodendrosit glikoprotein (MOG) antikorları patojenik faktörler olarak kabul edilir.

Yeni Tedavi Seçeneklerine İhtiyaç Var

Her ne kadar NMO'nun birçok özelliği MS'inkilere benzer olsa da, MS'de kullanılan interferon-beta / glatiramer asetat ve natalizumab gibi bazı immünoterapiler NMO hastaları için zararlıdır. Buna karşılık, steroidler, terapötik plazma değişimi, immünoglobulinler, azatiyoprin, mikofenolat mofetil, nitoksantron, siklofosfamid gibi immünosüpresif tedaviler dahil olmak üzere diğer tedaviler bu hastalığın tedavisinde etkilidir.

Şu anda, NMO optik nöritli (NMO-ON) hastalar yaygın tedavilerden pek fayda görmemektedir. NMO-ON ile ilgili çalışmaların sınırlaması, hayvan modellerinin yetersizliğidir. Karmaşık patoloji ve görsel sistemin spesifik özellikleri, refrakter NMO-ON'a katkıda bulunur. Bu nedenle, NMOSD'de ON için başarılı tedaviler geliştirmek için daha ileri çalışmalar gereklidir.

Literatür talep et

Referanslar :

Wu Y, Zhong L, Geng J, Visual impairment in neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD), Journal of Chemical Neuroanatomy (2019).

EZH2 Mutasyonu Tümör Büyümesini Nasıl Tetikliyor?

24 Mayıs 2019

Hücre içerisinde DNA, kromatin denilen kompleks 3 boyutlu bir yapının içerisinde proteinler tarafından sarmalanmış biçimde bulunur. Kromatin sadece genetik materyalimizi hasarlara karşı korumakla kalmaz, aynı zamanda gen ekspresyonunu düzenler.

3 boyutlu kromatin yapısının içerisinde “topolojik bağlantı domainleri” (TAD) denilen belirli bölgeler bulunmaktadır. Bu bölgeler birbirleri ile fiziksel olarak etkileşim içerisindeki DNA sekansları bulundurur ve aynı domainlerdeki genlerin birlikte çalıştıkları düşünülmektedir.

EPFL’deki Elisa Oricchio liderliğindeki bilim insanları, belirli bir genin mutasyonunun TAD içerisindeki etkileşimlerin değişmesine yol açtığını keşfettiler. Bu gen EZH2 olarak adlandırılmaktadır ve normalde gen ekspresyonunun ilk aşaması olan gen transkripsiyonunun represyonunda rol oynamaktadır. Aslında EZH2 mutasyonları tümör başlangıcında kilit rol oynamaktadır ve pek çok kanser türünün tanısında kullanılabilir. Bu gendeki mutasyonlar, ilgili genin fonksiyonunu arttırarak tümör hücrelerinin büyümelerine sebep olabilmektedir. Bu çalışmada araştırmacılar EZH2’nin genom boyunca rastgele değil, özellikle belirli TAD bölgelerine yönelik etki gösterdiğini bulmuşlardır.

Mutasyona uğramış EZH2, tüm domainleri kapatır ki bu, normalde tümörleri baskılayan genlerin de kapatılması anlamına gelmektedir. Çalışmada birden fazla genin fonskiyon kaybı, sinerjistik olarak tümör büyümesini hızlandırmıştır. Araştırmacılar bir ilaç yardımı ile mutasyona uğramış EZH2’yi inhibe ettiklerinde, tümör baskılayan genler dahil olmak üzere tüm genlerin fonksiyonlarının normale döndüğünü bulmuşlardır.

Bu çalışma, mutasyona uğramış EZH2 geninin ayrı ayrı genleri değil, tüm kromatin bölgelerini etkileyen ve bu domainlerdeki tümör baskılayıcı genlerin ekspresyonunu ve etkileşimini de değiştirdiğini gösteren ilk çalışmadır. Elisa Oricchio, “Çalışma, hücre çekirdeğindeki genomun 3 boyutlu organizasyonunun ve kanser hücrelerindeki mutasyonların bu organizasyonu tümör büyümesini sağlamak üzere nasıl kullandığını anlamanın önemine dikkat çekmektedir. EZH2’nin onkojenik aktivitesini bloke etmek üzere geliştirilen farmakolojik inhibitörler henüz klinik çalışma aşamasındalar ve bu çalışma da bu ürünlerin terapötik potansiyeli hakkında önemli bilgiler sağlıyor” şeklinde konuştu.

Literatür talep et

Referanslar :

Maria C. Donaldson-Collier, Stephanie Sungalee, Marie Zufferey, Daniele Tavernari, Natalya Katanayeva,

Elena Battistello, Marco Mina, Kyle M. Douglass, Timo Rey, Franck Raynaud, Suliana Manley, Giovanni

Ciriello, Elisa Oricchio. EZH2 oncogenic mutations drive epigenetic, transcriptional, and structural

changes within chromatin domains. Nature Genetics, 2019 DOI: 10.1038/s41588-018-0338-y

Kanser Tedavisinde Adenovirüsler Umut Vaat Ediyor

23 Mayıs 2019

Hokkaido Üniversitesi’ndeki araştırmacıların kanser hücrelerini hedef almak üzere oluşturduğu ve Oncology Reports’da yayınlanan makaleye göre dl355 adı verilen yeni bir virüs, halihazırda tedavide kullanılan virüslerden daha etkin antikanser özelliğe sahiptir.

Moleküler onkolog Fumihiro Higashino ve arkadaşları, bir adenovirüs türünün genetik materyalinden E4orf6 adı verilen ve viral replikasyonda görev alan bir geni sildiler. Ekip daha önce bu genin ARE-mRNA denilen bir mRNA’yı stabilize ederek enfekte hücrelerde viral replikasyonun devamını sağladığını keşfetmişti. ARE-mRNA kanser hücrelerinde stabil biçimde çalışırken normal hücrelerde hızla degrade olmaktaydı. Laboratuvar testlerinde dl355 adını verdikleri modifiye adenovirüsün, normal hücrelere kıyasla kanser hücrelerinde çok daha hızlı replike olduklarını gördüler. Higashino, E4orf6 geninin yokluğunda, virüslerin kanser hücrelerindeki stabil ARE-mRNA’ları kullandığını ifade etti.

Araştırmacılar farklı kanser türlerinden hücre dizilerini hücre başına 100 adet dl355 virüsü ile enfekte ettiklerinde, neredeyse tüm hücrelerin 7 gün içerisinde öldüğünü gördüler. Ancak virüsle enfekte olan sağlıklı hücreler 7 günden sonraki süreçte dahi ölmemişlerdi. dl355 dozu düşük tutulduğunda bazı kanserli hücre serileri hayatta kaldıysa da, doz arttırıldığında tüm kanserli hücrelerin öldüğü görüldü. Fare modellerindeki insan tümör hücrelerinin büyümesi de dl355 uygulandığında büyümeyi anlamlı ölçüde durdurdu.

Araştırmacılar son olarak, dl355’i şu an klinik pratikte kullanılmakta olan dl1520 virüsü ile karşılaştırdılar. dl355’in serviks ve akciğer kanseri de dahil olmak üzere çoğu kanser hücre dizisinde daha yüksek replikasyon oranına ulaştığı ve biri hariç tüm kanser türlerinde daha yüksek antikanser etkinliğe sahip olduğu gözlendi. Her iki virüs de çok az sayıda normal hücre ölümüne sebep oldu.

Bulgular dl355 virüsünün etkin bir kanser tedavi seçeneği olarak umut verdiğini gösterirken, araştırmacılar en az 5 yıl sürecek ileri klinik çalışmalara ihtiyaç duyulduğunu ifade ettiler.

Literatür talep et

Referanslar :

Aya Yanagawa-Matsuda, Yohei Mikawa, Umma Habiba, Tetsuya Kitamura, Motoaki Yasuda, Mohammad Towfik-Alam, Yoshimasa Kitagawa, Kazuyuki Minowa, Masanobu Shindoh, Fumihiro Higashino. Oncolytic potential of an E4-deficient adenovirus that can recognize the stabilization of AU-rich element containing mRNA in cancer cells. Oncology Reports, 2018

Beyin Ameliyatında Singulum Demetinin Stimülasyonunun Etkileri

22 Mayıs 2019

Uyanık nöroşirürji; dil, birincil duyusal modaliteler ve motor fonksiyon gibi temel işlevleri destekleyen beyin dokusunu tanımlamak ve korumak için, hastaların konuşmalarını ve görsel veya sözlü sorulara cevap vermelerini gerektirir. Ameliyat sırasında kritik beyin fonksiyonlarının en iyi şekilde korunması için hastaların uyanık olması gerekir. Böylece ameliyat sırasında doktorlar hastalarla konuşabilir, dil becerilerini değerlendirebilir ve rezeksiyondan kaynaklanan bozuklukları saptayabilirler. Öte yandan bu prosedürler hastaların kaygılanması nedeniyle kötü tolere edilir ve bu durumu engellemek için kullanılan akut anksiyolitik ilaçlar tipik olarak sedasyona neden olur ve kortikal fonksiyonu bozar.

Emory Üniversitesi Tıp Fakültesi araştırmacıları beyinde, elektriksel olarak uyarıldığında kahkahalara neden olan, ardından uyanık beyin ameliyatı sırasında bile sakinlik ve mutluluk duygusu uyandıran bir fokal yolak keşfettiler.

Çalışmada, standart yatarak tedavi intrakraniyal elektrot izlemi sırasında araştırma testinden geçen epilepsili bir hastada, sol dorsal anterior singulum demetinin doğrudan elektriksel stimülasyonunun güvenilir bir pozitif uyarılmış etki ve anksiyoliz ortaya çıkardığı tespit edildi. Bu etkiler sübjektif ve nesnel davranışsal ölçümler kullanılarak ölçüldü ve stimülasyonun lokal ve uzak sinirsel aktivitedeki sağlam değişiklikleri uyardığı tespit edildi.

Çalışmaya dahil edilen hastada epilepsinin tedavisinde güvenli rezeksiyon sınırlarını doğrulamak için uyanık bir kraniyotomi prosedürü gerekliydi. İşlem sırasında, singulum demeti stimülasyonu pozitif etkiyi arttırdı ve kaygıyı azalttı. Böylelikle hastanın intravenöz anestetik / anksiyotik ilaçları kesildi ve bilişsel testleri başarılı bir şekilde tamamlandı. Singulum stimülasyonunu başlatıldığında, hasta  hemen mutlu ve rahat hissettiğini bildirdi, ailesi hakkında şakalar yaptı ve uyanıklık prosedürünü başarıyla tolere edebildi. Ardından davranış yanıtları, korpus kallosumun genu üzerinde ön dorsal singulum demeti boyunca yaklaşık 1 cm'lik bir alana yerleştirilen anatomik olarak benzer elektrot yerleşimleri bulunan iki hastada tekrarlandı.

Diğer Beyin Cerrahilerinde de Uygulanabilir

Araştırmacılar, ilk elektrot yerleştirme yerlerinin, beyin aktivitesini kaydetmek ve ilk hastanın nöbetlerinin başlangıcını bulmak için seçildiğini söylediler. Başlangıçta singulum demetini uyarmak için kullanılan elektrotun beyinde standarttan farklı bir şekilde yerleştirildiğini belirttiler. İlk hastanın önceki ameliyatlarından dolayı farklı bir yörünge gerekliydi. Yaklaşım geriden yapıldı bu da daha geniş çapta singulum demetinin örneklenmesine ve bu nedenle elektriksel stimülasyon için erişilebilir olmasına yol açtı.

Araştırmacılar, epilepsili 3 hastanın singulum demeti stimülasyonuna güçlü bir anksiyolitik tepki gösterdiğini belirttiler. Tanımladıkları prosedürün, epilepsinin yanı sıra, beyin tümörleri için uygulanan cerrahilerde de potansiyel olarak uygulanabileceğini aktardılar.

Literatür talep et

Referanslar :

Kelly R. Bijanki, Joseph R. Manns, Cory S. Inman, Ki Sueng Choi, Sahar Harati, Nigel P. Pedersen, Daniel L. Drane, Allison C. Waters, Rebecca E. Fasano, Helen S. Mayberg, Jon T. Willie. Cingulum stimulation enhances positive affect and anxiolysis to facilitate awake craniotomy. Journal of Clinical Investigation, 2018.

Gereksiz Biyopsilerin Önüne Geçecek Yeni Bir Teknik

16 Mayıs 2019

Yeni bir meme görüntü analizi tekniği, gereksiz meme biyopsilerinin, bu sebeple oluşan maliyetlerin ve hasta kaygısının azaltılmasına yardımcı olabilir mi? ABD’de yapılan yeni bir çalışmada elde edilen bulgulara göre bu artık mümkün.

Üç bölmeli meme görüntüleme (3CB) adı verilen teknik, şüpheli bir meme kitlesinin biyolojik doku bileşimini (su, lipid ve protein) belirlemek için kontrastsız çift enerjili mamografi kullanmaktadır. Yapılan çalışmada, çift enerjili mamografi ile şüpheli meme kitlesi olan 109 kadın incelendiğinde, biyopsi sonuçları 35 kitlenin invazif kanser olduğunu ve 74'ünün benign olduğunu gösterdi.

Biyopsiye Gereksinim Oranı Oldukça Azaldı

3CB görüntüler, mamogramlardan türetildi ve görüntülerdeki özellikleri ve kalıpları analiz etmek için yapay zeka algoritmalarını kullanan bir yöntem olan mamografi radyomikleri ile birlikte analiz edildi. 3CB görüntü analizi ve mamografi radyomikleri, radyolog tarafından şüpheli görülen meme kitlelerinde kanseri öngörme yeteneğini geliştirdi.

Kombine yöntem, yalnızca görsel yorum için pozitif prediktif değeri %32'den %49'a yükseltirken, %36 oranında daha az toplam biyopsiye gereksinim duyuldu. 3CB-radiomik yöntemi, %97 duyarlılık oranı ile 35 kanserden sadece birini kaçırdı. Mamografi sonrası şüphe sebebiyle biyopsiye gidilme oranı oldukça yüksek olduğundan, bu sonuçlar oldukça umut vericidir. 3CB görüntü analizini mamografi radyomisi ile birleştirerek, bu oranın azaltılması sağlanmış oldu.

Bu sonuçlara göre araştırmacıların yorumu, mamografi radyomikleri ile birlikte meme kitlelerinin kantitatif üç bölmeli meme görüntü analizi, gereksiz meme biyopsilerini azaltma potansiyeline sahiptir. Araştırma ekibi yapacakları diğer çalışmalarla da bu etkiyi onaylamayı amaçlamaktadırlar.

Türk Araştırmacılar MS’te Okrelizumab`ın Güvenliliğini Değerlendirdi

15 Mayıs 2019

Multipl Skleroz (MS), merkezi sinir sisteminin (MSS) dünya çapında iki milyondan fazla insanı etkileyen en yaygın kronik enflamatuar demiyelinizan hastalığıdır. Türkiye'de 50 bin MS hastasının mevcut olduğu tahmin edilmektedir. MS'te hastalık değiştirici tedavilerin artmasıyla, hastalığın her aşamasında hastaya özgü tedaviler için bilim insanlarının seçenekleri de artmıştır. Bazı hastalık değiştirici tedavilerin, hastalığın seyrini iyileştirdiği gösterilmiş olmasına rağmen, tedaviye yanıt hala MS için en zor öngörülen parametredir. Hastalık patogenezinde, klinik seyirde ve radyolojik bulgulardaki heterojenite, ilaçlara verilen değişken yanıtların nedeni olabilir. Bu sebeple MS tedavisi ve kullanılan yeni ajanlar alanında birçok çalışma yapılmaktadır.

Okrelizumab yeni monoklonal antikor tedavilerinden biridir. Seçici olarak B hücrelerini eksprese eden CD20'yi hedefleyen bir rekombinant hümanize monoklonal antikordur. Okrelizumabın MS'te CD20'yi eksprese eden B hücrelerinin sayısını ve fonksiyonunu azaltarak immünomodülasyona yol açtığı tahmin edilmektedir. Başlangıç dozu 600 mg’dır ve ilk seferde 300 mg infüzyon, ardından iki hafta sonra ikinci bir 300 mg infüzyon olarak iki ayrı IV (intravenöz) infüzyon şeklinde uygulanır. Sonraki okrelizumab dozları, her altı ayda bir, tek bir 600 mg IV infüzyonudur. Normalde ikinci doz, ilk dozun uygulanmasından altı ay sonra verilmelidir.

İkinci yarım doz öncesi karaciğer fonksiyon testleri ve lenfosit değerlerinin ne derece etkilendiği ve bu sonuçların ikinci yarım dozun uygulanmasına ne derecede engel olacağı konusunda daha önce yapılmış çalışmalarda bir öneri bulunmamaktadır.

Bu konuda güvenlik sorunu bildirilmemiş olmasına rağmen, bu verilerin gerçek yaşam verileri ile desteklenmesi ve hastaya yaklaşımın ayrıntılı bir şekilde irdelenmesi amacı ile Sultan Abdülhamid Han Eğitim ve Araştırma Hastanesi’nden Dr. Serkan Demir, Dr. Murat Mert Atmaca ve Dr. Rıfat Erdem Toğrol yeni bir çalışma yaptılar. Araştırmacılar, hasta yönetimini daha iyi anlamak ve okrelizumab hakkında gerçek yaşam verisi ile ilgili güvenlik sorunu göstermeyen verileri desteklemeyi amaçladılar.

Tedavi Öncesi veya Sonrası Karaciğer Fonksiyon Test Değerlerinde Değişiklik Yok

Araştırmacılar, 20 Mayıs 2018 – 21 Aralık 2018 tarihleri arasında okrelizumab ile tedavi edilen MS hastaları restrospektif olarak incelediler. Hastaların demografik ve klinik verileri ile okrelizumaba bağlı gelişen yan etkileri kaydettiler, tedavi öncesi ve sonrası laboratuvar sonuçlarını değerlendirdiler.

Çalışmaya dahil edilen hastaların 30’u (%58,8) kadın, 21’i (%41,2) erkekti. Bu hastaların yaş ortalaması 44,02±9,62 (24–65) yıldı. Hastaların 26’sı (%51) relapsing remitting MS (RRMS), 18’i (%35,3) sekonder progresif MS (SPMS) ve 7’si (%13,7) primer progresif MS (PPMS) tanıları ile takip edilmekteydi. İlk yarım kürden bir gün sonraki lenfosit değeri ortalaması, tedavi öncesine göre anlamlı olarak düşük bulundu. İkinci yarım kürden 1 ay sonraki lenfosit değeri ortalaması, ilk yarım kürden bir gün sonrasına göre anlamlı olarak yüksek iken, tedavi öncesine göre halen anlamlı olarak düşüktü. Tedavi öncesi ve sonrasında karaciğer fonksiyon testlerinde değişiklik gözlenmedi. Çalışma süresince sadece 4 hastada hafif infüzyon ilişkili reaksiyon tespit edildi.

Araştırmacılar, okrelizumab tedavisinin kısa dönemde güvenli göründüğünü ve Okrelizumabın uzun dönemdeki güvenlik profilini belirlemek için gerçek yaşam verilerinin değerlendirildiği uzun süreli çalışmalara ihtiyaç duyulduğunu aktardılar.

Literatür talep et

Referanslar :

Demir S, Atmaca MM, Togrol RE. The First Cure Experience of A Clinic: Approach to The Patient to Start Ocrelizumab. Arch Neuropsychiatry 2019.

SMA İçin Yeni Bir Kan Testi Geliştirildi

09 Mayıs 2019

Spinal müsküler atrofi (SMA), müsküler atrofiye ve solunum yetmezliğine yol açan nöronal dejenerasyon ile ilerleyici bir nöromüsküler otozomal resesif kalıtsal hastalıktır. SMA, “survival motor nöron” geni olan SMN1'in ekzon 7’yi içeren homozigot delesyonlarından kaynaklanır ve bu da SMN proteini seviyelerinde bir azalmaya yol açar. İkinci bir SMN geninin (SMN2) varlığı, SMN1 tarafından üretilen SMN kaybını kısmen telafi edebilir. Genellikle, bir kişide ne kadar çok SMN2 geni kopyalanırsa hastalık o kadar az şiddetli olur.

Sadece bir mutasyona uğramış SMN1 kopyasına sahip kişiler hastalığı geliştirmezken, mutasyona uğramış geni çocuklarına aktarabilirler ve bu kişiler taşıyıcı olarak adlandırılırlar. SMA en ölümcül genetik hastalıklardan biri olduğundan ve 100 kişide 40 ila 1 taşıyıcı sıklığı olduğu için, taşıyıcıları tanımlamak, aile planlamasında yetişkinlerin genetik danışmanlığı için gereklidir.

Tanımlama, sadece bir kopyası taşıyıcı olarak kabul edilen kişilerde (1/0 taşıyıcı olarak adlandırılır), SMN1 ekson 7 kopya sayısının doğru bir şekilde belirlenmesine dayanır. Bununla birlikte bazı taşıyıcılar, kromozomlarından birinde SMN1 eksonu 7'sinden yoksundur. Bunun yerine, başka bir kromozomda (2/0 taşıyıcı) iki adet SMN1 ekzon 7 kopyası vardır ve bunlar yanlış taşıyıcılar olarak tanımlanabilirler. 2/0 taşıyıcıları tanımlamak için, g.27134T> G (c. * 3 + 80T> G) mutasyonu dahil olmak üzere bir kromozomda iki SMN1 kopyasının varlığına ilişkin spesifik mutasyonların varlığı araştırılabilir.

SMA’da yeni doğan taraması için standart bir yöntem yoktur ve ideal bir yöntem etkilenen yeni doğanları SMA taşıyıcılarından ayırt edebilmeli, ayrıca SMA tipini ve hastalığın ciddiyetini tahmin etmek için SMN2 kopya sayısını ölçebilmelidir.

Çoklu ligasyon prob amplifikasyonu (MLPA) ve gerçek zamanlı kantitatif PCR (qPCR), SMN1 delesyonlarını tespit edebilir. Ancak, qPCR normalizasyona veya standart eğrilere ihtiyaç duyar ve MLPA, kurumuş kan lekelerinden (DBS'ler) elde edilebilenlerin üstünde DNA konsantrasyonları gerektirir.

Mayo Clinic araştırmacıları, SMA için yeni doğanları taramak ve SMA taşıyıcılarını tanımlamak için, DBS ve diğer dokularda SMN1 delesyonlarının ve SMN2 kopya numarası değişiminin eşzamanlı tespiti için bir multiplex, droplet digital PCR (ddPCR) metodu geliştirdiler. SMN1, SMN2 ve RPP30 konsantrasyonları, bir Bio-Rad AutoDG ve QX200 ddPCR sistemi ile aynı anda ölçüldü. Toplam 1530 DBS ve 12 SMA hastası test edildi.

Hızlı ve Spesifik Bir Test

Test, tüm SMA hastalarında hiçbir SMN1 ekzon 7 veya iki ya da üç SMN2 kopyası olmadığını tespit etti ve yeni doğanlarda SMA'yı saptamak için klinik kullanımını doğruladı. On üç kişide bir kopya SMN1 ekzon 7 vardı ve bu kişiler taşıyıcı olarak kabul edildiler. Tüm SMA'ya neden olan mutasyonlar ekzon 7 delesyonu ile ilgili olmadığından, araştırmacılar ayrıca kurumuş kan lekelerinde SMN1 Sanger dizilimi adı verilen diğer SMN1 mutasyon tiplerini tespit etmek için bir yöntem geliştirdiler. Yöntem, SMA ile ilişkili semptomlar gösteren iki kişide SMA'ya neden olduğu kesin olan mutasyonları doğru bir şekilde saptadı.

Araştırmacılar, bir kişinin beş SMN1 kopyasına sahip olduğunu belirttiler. Bu, üç SMN1 kopyası olan insanlar arasında SMA 3/0 taşıyıcılarının potansiyel varlığını ortaya koydu. SMA taşıyıcı testini geliştirmek ve SMA 2/0 taşıyıcılarının tanımlanmasını dahil etmek için, aynı yöntemi, g.27134T> G (c. * 3 + 80T> G) mutasyonunun varlığını tespit etmek için de kullandılar. Test, test edilen 125 kişi arasında iki SMA 2/0 taşıyıcıyı başarıyla tanımladı.

Araştırmacılar, geliştirdikleri yöntemler ile spinal müsküler atrofi için yeni doğanları taramak ve taşıyıcıları tanımlamak için hızlı ve spesifik bir kan testi ortaya koyduklarını belirttiler.

Literatür talep et

Referanslar :

Noemi Vidal-Folch, Dimitar Gavrilov, Kimiyo Raymond, Piero Rinaldo, Silvia Tortorelli, Dietrich Matern, Devin Oglesbee. Multiplex Droplet Digital PCR Method Applicable to Newborn Screening, Carrier Status, and Assessment of Spinal Muscular Atrophy,  Clinical Chemistry 2018.

SMA Hastaları için Robotik Kol

02 Mayıs 2019

Spinal müsküler atrofi (SMA), ilerleyici ve simetrik kas zayıflığına yol açarak paraliziye neden olabilen bir hastalıktır. Yeme ve içme gibi günlük aktiviteler, ekstremitelerin istemli hareketlerinin kontrolünü kaybetmiş hastalar için son derece zorlayıcıdır ve bu hastalar için tam zamanlı bakım kaçınılmazdır.

Teknolojik gelişmeler, sınırlı hareket kabiliyeti veya total paralizili hastaların kısmen bağımsızlıklarını kazanmalarına yardımcı olacak bazı yaklaşımlar sağlamıştır. Robotik kollar gibi yardımcı cihazlar bir joystick ile veya joystick kullanamayan hastalarda beyin bilgisayar ara yüzleri (BCI) ile kontrol edilebilmektedir. Yüzey elektromiyografisi (sEMG), bu kasların elektriksel aktivitesini tespit etmek, kaydetmek ve yorumlamak için kasların cilt yüzeyine yerleştirilen elektrik sensörlerini kullanan, invazif olmayan bir prosedürdür. Nöromüsküler hastalıklar için tanısal bir araç olarak kullanılmasının yanı sıra, protez alanında; kas aktivitesinin kayıtlarının kullanıldığı protetik ellerin, kolların ve bacakların kontrolünde ve günlük işlerin yapılmasında yaygın olarak kullanılmaktadır.

Bu tür robotlar uzuvların fonksiyonel hareketini tam olarak gerçekleştirmek için yeterli olmasalar da, SMA hastaları da dahil olmak üzere hareket kabiliyeti sınırlı ve paralizisi olan kişilerin rezidüel elektriksel aktivitesinde ve uzvun kontrol edilmesinde kullanılabilirler. sEMG tabanlı bir arayüz, yardımcı bir robotik cihazın kontrol edilmesinde ve rezidüel elektriksel kas impulsları olan felçli insanlarda günlük görevlerin yerine getirilmesinde uygulanabilir, non-invaziv bir yaklaşım olma potansiyeline sahiptir.

Almanya Oberpfaffenhofen'deki Alman Havacılık ve Uzay Merkezi (DLR) Robotik ve Mekatronik Enstitüsü araştırmacıları, sEMG tabanlı bir ara yüz tarafından kontrol edilen hafif bir robotik kolun SMA hastalarının günlük işlerini yapmalarına yardımcı olup olamayacağını değerlendirdiler.

Robot Kol ile Görevler Yerine Getirildi

SEMG tabanlı yardımcı sistem, hemen hemen hiç istemli bacak hareketi olmayan ancak istemli kas aktivasyonu ile ilişkili elektriksel uyarıların hala sEMG ile tespit edilebildiği SMA tip 2'si olan 49 yaşındaki iki kadında test edildi. Bir kadın hastalık nedeniyle skolyoza sahipti ve tüm deneyleri yatakta yatarken yapmayı tercih etti, diğer kadın tekerlekli sandalyede oturdu.

Araştırmacılar, Eight Delsys Trigno kablosuz EMG sensörünü katılımcıların sağ kollarına yerleştirildiler ve robotik kol–el (beş parmaklı bir DLR-HIT HAND ile donatılmış bir DLR Hafif Ağırlıklı Robot III) sağ kolu temsil etti. sEMG tabanlı yardımcı sistemin performansı, Kutu ve Blok Testinin modifiye bir versiyonu ve Eylem Araştırma Kol Testi (ARAT) olmak üzere iki onaylanmış değerlendirme testiyle dört gün üst üste değerlendirildi.

Kutu ve Blok Testinde, kadınlardan beş adet bloğu bir kutudan almaları ve 10 cm'lik bir duvarın üzerinden başka bir kutuya taşımaları beklendi. ARAT ile çalışmada 19 orijinal maddeden sadece dokuz tutma ve kavrama maddesi değerlendirildi.

Sonuçlar, her iki katılımcının da, sEMG tabanlı yardımcı sistemi kullanarak, robot kolu kesin bir şekilde kontrol edebildiklerini, ulaşma ve kavrama görevlerini gerçekleştirebildiklerini gösterdi. Her iki kadın da robotik sistemi kullanarak günlük bir iş yapmayı başardı. Her biri bir masadan bir şişe aldı, ağzına yaklaştırdı, pipetle içecek içti ve masaya geri koydu.

Araştırmacılar, her iki görevin de yerine getirilmesinin, sağlıklı insanlar veya protez ile benzer bir sistem kullanan kişiler tarafından elde edilenden çok daha uzun sürdüğünü belirttiler. Düzenli eğitimin bu görevlerin tamamlanma sürelerini önemli ölçüde azaltabileceğini ancak günlük eğitimin görev performansı üzerindeki etkisini değerlendirmek için ek uzun dönem çalışmalar yapılması gerektiğini aktardılar.

Literatür talep et

Referanslar :

Annette Hagengruber ve Jörn Vogel. Functional Tasks Performed by People with Severe Muscular Atrophy Using an sEMG Controlled Robotic Manipulator, IEEE Explore 2018.

MS’te Hızlı Spinal Kord Atrofisi Neyin Habercisi?

30 Nisan 2019

Multipl skleroz (MS) araştırmasında bilim insanlarının önüne çıkan önemli zorluklardan biri, hastalığın ilerleyici doğasını anlamaktır. Manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ölçümleri, hastalığın ilerlemesi ve engelliliğin işe yarar belirteçlerini sağlayabilir. Tüm radyografik ölçümler arasında omurilik alanı, MS engelliliği ile en güçlü korelasyonu gösterir ve relapsing remitting (RR) hastalık alt tipinden progresif tipin ayrılmasına olanak tanır.

Bir grup bilim insanı beyin ölçümüne ek olarak, sekonder ilerleyici MS'e (SPMS) dönüşümü ön görmek için omurilik atrofisinin kullanımını araştırdılar.

Bu tek merkezli gözlemsel çalışmada, 12 yıllık gözlem döneminde SPMS evresine geçen 54 RRMS’li hasta demografik ve klinik kriterlere dayanarak gözlem süresince RRMS evresinde kalan 54 RRMS’li hasta ile eşleştirildi. Buna ek olarak, çalışma başında yaş ve cinsiyet açısından demografik olarak benzer 54 sağlıklı kontrol de ekip tarafından değerlendirildi. Araştırmacılar beyin MRG'sinden, beyin hacmini ve omurilik bölgesini 12 yıl boyunca C1 seviyesinde analiz ettiler ve dönüşüm öncesi iki grup arasında ayrım yapma potansiyellerini değerlendirdiler.

Bulgular 4 Yıl Önce Tespit Edilebiliyor

SPMS geliştiren bireyler, SPMS'ye dönüşmeyen RRMS eşleşmelerine kıyasla, bir SP aşamasına girmeden önce, spinal kord atrofi hızlarının (-%2.15 / yıl, standart hata (SE) 0.19) olduğunu gösterdi (-%0.74/yıl, %0.19, p <0.0001). Veriler, bu farkın SPMS'ye geçmeden en az dört yıl önce mevcut olduğu yönünde idi. Beyin atrofisi ve beyaz cevher lezyonlarının ölçümleri ise gruplar arasında farklılık göstermedi.

Çalışmada, dönüşümden önceki yüksek servikal korddaki yıllık atrofi oranı, tekrarlayan bir sekonderden sekonder progresif bir evreye dönüşen MS hastalarında, popülasyonlar arasında çok az örtüşme olanlara göre belirgin olarak daha yüksekti. Aslında, bu farklılıklar SPMS'ye geçmeden dört yıl öncesine kadar tespit edilebilmekteydi.

Buna karşılık, T1 ve T2 lezyon hacimleri ve bazal ve zaman içindeki bölgesel ve global beyin hacimleri dahil olmak üzere beyin analizinden elde edilen tüm ölçüler, tekrarlayandan ilerleyici bir evreye dönüşmeyen MS hastaları arasında farklılık göstermemekteydi.

Araştırmacılar verilerin, yıllık servikal kord dokusu kaybının SPMS'ye dönüşümde olası bir dönüşüm göstergesi olduğunu ve şu anda mevcut görüntüleme belirteçleri arasında en güçlü gösterge olduğunu gösterdiğini belirttiler. Bu nedenle, C1 düzeyindeki servikal atrofi hızı, genetik, epidemiyolojik ve bağışıklık değişkenlerinin MS üzerindeki rolünü incelemek ve tedavinin klinik çalışmalarda uzun vadeli etkisini ölçmek için prognostik bir belirteç olarak kullanılabilir.

Literatür talep et

Referanslar :

Antje Bischof Accelerated Cord Atrophy Precedes Conversion to Secondary Progressive Disease in Relapsing Multiple Sclerosis ACTRIMS 2019 Abstract #P157 Thursday, February 28, 2019  02:20 PM - 02:30 PM

DNA Tamir Genlerinin Mutasyonunda Agresif Kanserleşme Görülüyor

10 Nisan 2019

Johns Hopkins Üniversitesi’nde görev yapan bir grup araştırmacının elde ettiği bulgulara göre DNA onarım genlerinde mutasyon olan hastalarda daha agresif bir prostat kanseri şekli oluşma potansiyeli vardır. Araştırmacılar, bu hastalarda sürveyansın en doğru seçim olmayabileceğini düşünmektedirler.

Çalışmada, üç DNA onarım genindeki (ATM ve BRCA1 / 2) germ hattı mutasyonlarının, prostat kanseri için aktif sürveyanstaki erkeklerde daha yüksek dereceli riskli gruba yeniden sınıflandırılmalarını gerektirebileceği elde edilmiştir.

Önceki çalışmalarda ölümcül prostat kanseri olan erkeklerde düşük riskli prostat kanseri olanlara göre daha yüksek ATM ve BRCA1 / 2 mutasyon taşıyıcı oranları bulunmuştur. Ancak bu tür mutasyonların aktif sürveyanstaki erkekler için daha kötü sonuçlarla ilişkili olup olmadığı açık değildir.

Yeniden Sınıflandırma Riski Artıyor

Yapılan yeni çalışmada ise araştırmacılar, ATM ve BRCA1 / 2 de dahil olmak üzere üç gen panelindeki mutasyonların aktif sürveyansta kayıtlı hafif ve orta riskli prostat kanseri olan 1.211 erkeğin yeniden sınıflandırılmasına gerek olup olmadığını araştırmışlardır. Üç gen panelindeki ve sadece BRCA2'deki mutasyonların taşıyıcı oranları, tekrar sınıflama olan erkeklerde (sırasıyla %3.8 ve %2.1), yeniden sınıflandırılmayanlara (%1.6 ve %0.5) göre anlamlı derecede yüksek bulunmuştur.

Taşıyıcı olmayanlarla karşılaştırıldığında, üç gen panelindeki mutasyon taşıyıcıların, tanı anında GG1'den GG2 veya daha yüksek sınıflara yeniden sınıflanması %98 oranında daha fazla ve takipte ise aynı hastaların GG3 veya daha yüksek bir şekilde yeniden sınıflandırılma olasılığı 2,4 kat daha yüksek bulunmuştur.

Benzer şekilde, BRCA2 mutasyon taşıyıcıları, BRCA2 mutasyon taşımayanlar ile karşılaştırıldığında, takip sırasında GG1'den GG2'ye veya daha üstüne yeniden sınıflandırılma olasılığının 2.44 kat daha yüksek, GG3'e yeniden sınıflandırılma olasılığının ise 5.01 kat daha yüksek olduğu görülmüştür.

Bulgular onay gerektirmekle birlikte, DNA onarım gen mutasyonlarının ölümcül bir prostat kanseri fenotipi ile ilişkili olduğunu gösteren literatür ile tutarlıdır.

Literatür talep et

Referanslar :

Carter HB, et al. Germline Mutations in ATM and BRCA1/2 Are Associated with Grade Reclassification in Men on Active Surveillance for Prostate Cancer. Eur Urol. 2018 Oct 8. pii: S0302-2838(18)30684-5. doi: 10.1016/j.eururo.2018.09.021. [Epub ahead of print]

Akut Multipl Sklerozda Meningeal Enflamasyon ve Kortikal Demiyelinizasyon

04 Nisan 2019

Multipl skleroz (MS), enflamasyon, demiyelinizasyon ve nörodejenerasyon ile karakterize, oldukça değişken ve yaşamı değiştiren bir hastalıktır. MS tipik olarak, akut enflamasyon nöbetleri ve yeni, aktif, demiyelinizan lezyonların nörolojik bozulma ile ilişkili olduğu bir tekrarlayan hastalık ortaya çıkarır. Gri madde (GM) lezyonları hastalığın tüm aşamalarında ortaya çıkar ve kortikal GM patolojisinin boyutu klinik olarak kesin MS'e dönüşümü öngörür ve bilişsel ve sekonder progresif MS ile ilişkilidir. Leptomeninkslerin enflamatuar hücreleri (T ve B lenfositleri, plazma hücreleri ve makrofajlar) sayıca artmakta, yarı-düzenlenmiş lenfoid benzeri bir yapı gösterebilmektedir ve tipik olarak derin serebral sulkusta görülmektedir, ancak aynı zamanda serebellum ve omuriliğin leptomeninkslerinde de fark edilmiştir.

Diğer otoimmün hastalıklarda görülen ektopik B hücreli foliküllere benzeyebilen lenfoid benzeri yapılar (LLS'ler), MS modellerinde ve postmortemde sekonder progresif MS vakalarının yaklaşık %40'ında gözlenir. Progresif MS vakaları yüksek leptomeningeal immün hücre infiltrasyonu barındırır ve LLS'ler, erken başlangıçlı, daha kısa ve daha agresif bir hastalık seyri ve daha hızlı birikmiş sakatlıkla ilişkilidir. Daha yakın bir zamanda, lenfosit ve lenfoid neogenezinde önemli olan immün mediyatörlerin varlığının, yoğun olan neokortikal atrofi ve manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ile görülebilen kortikal lezyon riski altında olan erken MS'li hastaları kuvvetle öngördüğü de gösterilmiştir.

Yapılan yeni bir çalışmada araştırmacılar, hastalık değiştirici tedavilerin ortaya çıkmasından önce tanı konan ve ölen kısa hastalık süresi olan MS olgularının ölüm sonrası bir kohortunu analiz ettiler. Kortikal lezyonların ve nöronal kaybın akut MS'in bir özelliği olup olmadığını ve leptomeningeal enflamasyonun klinik hastalığın ilk evrelerinde belirgin bir patolojik özellik olup olmadığını araştırdılar.

Erken Dönem Biyolojik Belirteçler

Kısa hastalık süreli MS hastaları(n = 12, ortalama hastalık süresi = 2 yıl), progresif MS hastaları (n = 21, hastalık süresi = 25 yıl), hastalıksız kontroller (n = 11) ve diğer nörolojik enflamatuar hastalık kontrollerinden (n = 6) doku blokları kantitatif olarak immünohistokimya, immünofloresans ve in situ hibridizasyon ile analiz edildi.

Kortikal GM demiyelinizasyonu bazı akut MS vakalarında yaygındı (total kortikal GM'in %1-48'i) ve subpial lezyonlar en sık görülen tipti (%62). Subpial lezyonlu olgularda aktive edilmiş (CD68 +) mikroglia / makrofaj sayısı artmış, akut MS normal görünümünde ve lezyon GM'de kontrol grubuna göre nöronların yoğunluğu anlamlı derecede azalmıştı. Akut MS’li 12 olgunun 4'ünde anlamlı meningeal enflamasyon ve lenfoid benzeri yapılar görüldü. Meningeal enflamasyonun derecesi mikroglial / makrofaj aktivasyonu ile koreleydi, ancak kortikal demiyelinasyon alanıyla ilişkili değildi.

Araştırmacılar, kortikal demiyelinizasyon, nöronal kayıp ve meningeal enflamasyonun akut MS'in belirgin patolojik özellikleri olduğunu ve sonucu daha iyi tahmin etmek için bu patolojinin erken biyolojik belirteçlerini belirlenmesi gerektiğini belirttiler.

Literatür talep et

Referanslar :

Bevan et al. Meningeal inflammation and cortical demyelination in acute multiple sclerosis, Ann Neurol. 2018 Dec;84(6):829-842.

SMA ve ALS Moleküler Seviyede Birbiri ile İlişkili Mi?

03 Nisan 2019

Motor nöron hastalıklarında, bozulan moleküler yolakları anlamak büyük önem taşımaktadır. Amyotrofik lateral skleroz (ALS) ve spinal müsküler atrofi (SMA) motor kasları etkileyen nörodejeneratif hastalıklardır. Günümüzde motor nöron dejenerasyonunda yer alan moleküler mekanizmaları anlamak için büyük çaba sarf edilmektedir.  Daha önceki araştırmalar, bu hastalıkların ortak klinik ve nöropatolojik özellikler taşıdığını göstermektedir.

ALS’de, DNA ve RNA'ya bağlanan ve gen transkripsiyonuna katılan proteinleri kodlayan 25'ten fazla gen tanımlanmıştır.

Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesi'nden araştırmacılar yaptıkları bir çalışmada, gen transkripsiyonunu kolaylaştırmak için transkripsiyon faktörlerine bağlanan Aktifleştirici Sinyal Kointegrator 1 (ASC-1) adlı bir molekülün, ALS ve SMA’ya dahil olan proteinler için bir “faaliyet merkezi” görevi yaptığını gösterdiler. Her iki hastalığın düşünülenden daha yakın ilişkili olduğunu öne sürdüler.

Araştırmacılar çalışmalarında ALS'ye odaklandılar ve RNAP II / U1 snRNP mekanizması içindeki dört ALS-etkenli RNA / DNA bağlama proteininin (FUS, EWSR1, TAF15 ve MATR3) fonksiyonlarını araştırdılar. Bu dört proteini üretmeyen hücre hatları oluşturmak için CRISPR-Cas9 adlı bir genom düzenleme aracı kullandılar.

ASC-1 Mutasyonları Hastalığa Neden Oluyor

Araştırma sonuçlarına göre, ALS'ye neden olan bu proteinlerin her biri spesifik bir fonksiyona sahip olmasına rağmen, hepsinin ASC-1'i gen transkripsiyonundan sorumlu protein kompleksine almak için gerekli olduğu bulundu. İlginç bir şekilde, ASC-1'deki transkripsiyon kompleksinin oluşumunu bloke eden genetik mutasyonlar, ciddi bir SMA formuyla ilişkiliydi. Ayrıca SMA’ya dahil olan çeşitli RNA / DNA bağlanma proteinlerinin aynı zamanda transkripsiyon kompleksinin bileşenleri olduğunu gördüler.

Araştırmacılar, bu motor nöron hastalıklarında rol oynayan çok sayıda proteinin transkripsiyon mekanizmalarında bulunduğu gözleminin, bu mekanizmanın işlev gördüğü yolakların, bu hastalıkların patogenezinin altında yatıyor olabileceğini gösterdiğini belirttiler. Bu mekanizmada bulunan birçok ALS / SMA proteinin, DNA hasar yanıtında (DDR) rol oynadığını, bu nedenle, ALS / SMA patogenezinin olası bir nedeninin, transkripsiyon mekanizmasında bu DDR kompleksleri / proteinleri arasındaki etkileşimlerin kaybına bağlı olarak DDR'nin bozulması olabileceğini aktardılar. ASC-1 kompleksiyle ilgili yeni gözlemlerin, ALS ve SMA'nın moleküler düzeyde önceden düşünülenden daha kapsamlı bir şekilde bağlantılı olduğunu gösterdiğini vurguladılar.

Literatür talep et

Referanslar :

Chi et al. The neurodegenerative diseases ALS and SMA are linked at the molecular level via the ASC-1 complex, Nucleic Acids Research, Volume 46, Issue 22, 14 December 2018, Pages 11939–11951.

T hücreleri Enfeksiyon Durumunda Asetilkolin Üretiyor

02 Nisan 2019

İnsan T-hücresi reseptörünü klonlamakla tanınan kanser bilimci Dr. Tak Mak önderliğinde yapılan bu yeni araştırmada, bağışıklık hücrelerinin enfeksiyonlarla savaşmak için beyin kimyasalları ürettiği gösterildi. Araştırma, Dr. Mak'ın 2011’de yayınlanan çalışmasının bulgularına dayanıyordu. Bu çalışmada ilk kez bağışıklık hücrelerinin asetilkolin yapabileceğini göstermişti.

Nöral devreler, potansiyel olarak zarar verebilecek enflamasyonu önlemek için sitokin üretimini düzenler. Enfeksiyon sırasında, bağışıklık sisteminin T hücreleri asetilkolin sentezler. Asetilkolin, beyinde bir nörotransmitter olarak işlev görür ve öğrenmeyi ve hafızayı kontrol eder. Bağışıklık sisteminde, bu klasik beyin kimyasalını yapan T hücreleri, kan dolaşımından dışarı çıkabilir ve dokularda enfeksiyonlarla savaşmak için harekete geçebilmektedir.

Araştırmacılar, nörotransmiter asetilkolinin, viral enfeksiyon sırasında saldırı altındaki dokulara girişlerini kolaylaştırmak için T-hücreleri tarafından üretildiğini, bu hücrelerinde virüs bulaşmış hücreleri öldürdüğünü gösterdiler.

Araştırmacılar çalışmada, genetik olarak T hücrelerinde nörotransmitteri üretme yeteneğine sahip olmayan bir fare tasarladılar ve farenin bu eksiklik ile kronik virüs enfeksiyonlarını kontrol edemediğini buldular. Bununla, immün hücrelerin bu beyin kimyasalına ihtiyaç duyduğuna dair kesin genetik kanıtlar elde ettiler.

Kanserlerde ve Otoimmün Hastalıklarda Mekanizma Farklı

Araştırmacılar bulguların, kanser, viral enfeksiyonlar ve otoimmün durumlar dahil olmak üzere birçok hastalığa incelemek için tamamen yeni bir mercek sağladığını belirttiler. Kanserlerde ise, tümörlerin genellikle savunması kırılamayan bağışıklık hücreleri ile çevrili olduğunu ve bunun belki de bağışıklık hücrelerinin yeterli miktarda asetilkolin üretmemesiyle ilişkili olabileceğini aktardılar ve bu durumda, immün nörotransmitter üretimini arttırma stratejilerinin yararlı olabileceğini vurguladılar.

Bu durumun tam tersi bir durum romatoid artrit veya multipl skleroz gibi otoimmün hastalıklarda, otoimmün T hücrelerinin kendi dokularına saldırdığı durumlarda oluşmaktadır. Araştırmacılar bu hastalıklarda, nörotransmitter sinyalizasyonundaki bir azalmanın, eklemleri veya merkezi sinir sistemini işgal eden immün hücreleri bastırabileceğini belirttiler.

Araştırmacılar, bir sonraki araştırmalarının amacının immün hücreler ve hastalıklı organlar arasındaki çapraz haberleşemeyi kolaylaştıran anahtar reseptörleri belirlemek ve hedeflemek olduğunu aktardılar.

Literatür talep et

Referanslar :

M. Rosas-Ballina, P. S. Olofsson, M. Ochani, S. I. Valdes-Ferrer, Y. A. Levine, C. Reardon, M. W. Tusche, V. A. Pavlov, U. Andersson, S. Chavan, T. W. Mak, K. J. Tracey. Acetylcholine-Synthesizing T Cells Relay Neural Signals in a Vagus Nerve Circuit. Science, 2011; 334 (6052): 98.

KHDAK Tanı ve Takibinde Likid Biyopsi Testleri Hangi Durumlarda Avantaj Sağlıyor?

01 Nisan 2019

Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (KHDAK) hedefe yönelik tedaviler ile oldukça başarılı sonuçlar elde edilmeye başlandı. ALK, EGFR ve ROS1 gen bölgerindeki mutasyonların tespiti ile bu bölgelere özgün tirozin kinaz inhibitörleri, günümüzde ilgili mutasyon pozitifliği gösteren hastalarda kullanılmaktadır, ancak bu tedavilerin etkinliği direnç gelişimi nedeniyle sınırlı olabilmektedir.

Akciğer kanserinde genetik mutasyonların tespitinde standart olarak doku biyopsisi alınmakta, ancak çoğu zaman tedaviye verilen cevabın anlaşılması ve tümör değişkenliğini takip edebilmek için biyopsi tekrarının yapılması gerekmektedir.

Doku biyopsisi ile tekrarlayan örneklem alınması, her hasta için mümkün olmayabilir, bu durum tümör dinamiklerini ve ilaç tepkisini daha iyi anlamak adına önemli bir engeldir. Ayrıca doku biyopsisinde, tümör heterojenitesi ve uzak metastaz oluşumunu saptamak her zaman mümkün olmayabilir.

EGFR Likid Biyopsi Mutasyon Testi FDA Tarafından Onaylandı

Daha az invaziv olan “sıvı biyopsi”, dolaşımdaki tümör DNA (ctDNA) biyobelirteçlerinin daha kolay ve daha sık analiz edilebilmesiyle akciğer kanserinin gerçek zamanlı dinamiklerini gösterebilir. Kanda dolaşan tümör DNA’sı vücuttaki metastatik tümör bölgelerinden kansere bağlı moleküler hedefler içermektedir.

Son zamanlarda oldukça hassas olan moleküler tanı teknolojileri ile yapılan çalışmalar, EGFR tirozin kinaz inhibitörü (TKI) ilaçlarının kullanımı gibi hedefe yönelik tedavilerin, KHDAK’i gibi hasta gruplarında gelişmiş klinik sonuçlar verebileceğini ortaya koymuştur. Bu sebeple, bu hastalarda likid biyopsi oldukça önem kazanmaktadır. Roche Diagnostik tarafından geliştirilen PCR tabanlı sıvı biyopsi testi olan cobas® EGFR Mutasyon Testi v2, yakın zamanda FDA tarafından onaylanıp rutin tanıda kullanılmaya başlanmıştır.

Günümüzdeki veriler, KHDAK hastalarında %10 ila %30 arasında EGFR gen mutasyonlarının varolduğunu göstermektedir. Tirozin kinaz inhibitörlerine karşı oluşan EGFR direnç mutasyonu T790M ise sekonder olarak %48 ila %62 arasında görülmektedir. Bu test sayesinde önemli sayıda hasta doğru tedavi ile buluşturulabilmektedir.

Literatür talep et

Referanslar :

Liquid Biopsy in Lung Cancer: Clinical Applications of Circulating Biomarkers (CTCs and ctDNA), Micromachines 2018, 9, 100; doi: 10.3390/mi9030100

Meme Kanserinde Patolojik Tam Yanıtın Önemi

29 Mart 2019

Yıllar boyunca birçok meme kanseri çalışmasının odağı, kanserin tekrarlama riskini azaltmak için ek sistemik tedaviler eklemek olmuştur; ancak bu tedavilerin eklenmesi birçok kadın için ek toksisiteye ve gereksiz ilaç maruziyetine yol açmaktadır. Tedavide temel amaç olan patolojik tam yanıt, sistemik tedavi sonrasında, meme dokusundaki ve lenf düğümlerindeki tüm invaziv kanser belirtilerinin yok olması olarak tanımlanmaktadır.

ABD’li bir çalışma ekibi, neoadjuvan tedaviden sonra patolojik tam yanıt ile sonrasındaki meme kanseri nüksü arasındaki potansiyel ilişkiyi ve adjuvan kemoterapinin etkisini değerlendirmek için lokalize meme kanserinde neoadjuvan kemoterapi üzerine yapılan çalışmaların kapsamlı bir meta analizini yaptı.

Ekip, üçlü negatif meme kanseri (TNBC), HER2+ meme kanseri veya hormon reseptörü pozitif / HER2 negatif (HR+ / HER2-) meme kanseri için neoadjuvan tedaviyi takiben patolojik tam yanıt görülmüş olan 27.895 hastayı kapsayan 52 çalışmayı tanımladı.

Patolojik Tam Yanıt Tedavi Gidişatını Belirgin Bir Şekilde Etkiliyor

Genel olarak, patolojik tam yanıtı olan meme kanseri hastalarının, patolojik tam yanıtı olmayan hastalarla karşılaştırıldığında, hastalığın nüks etme olasılığı %69 daha azdı. Üçlü negatif veya HER2 pozitif meme kanseri olan ve patolojik tam yanıtlı hastalar için hastalık tekrarlama riski %82 ve %68 daha az görüldü.

Patolojik olarak tam yanıtı olan hastalar, aynı zamanda, patolojik olarak tam bir yanıt almayanlara göre, %78 oranında daha düşük bir ölüm riskine sahipti. Meme kanserinin üç ana klinik alt tipi arasında da benzer eğilimler görüldü.

İlginç bir şekilde adjuvan tedavinin patolojik tam yanıt almış hastaların gidişatı üzerinde herhangi bir etkisi olmadığı görüldü. Araştırmacılara göre meme ve aksillada tam yanıtın olması, mikrometastatik bölgelerdeki tam cevapla ilişkilidir ve bu yüzden ilave adjuvan tedavinin faydası olmaz. Buna istisna merkezi sinir sisteminde görülen metastazlar olabilir; bu durumda adjuvan tedavinin fayda göstermesi beklenebilir.

Literatür talep et

Referanslar :

SABCS 2018: Meta-analysis of Pathologic Complete Response and Outcomes in Breast Cancer. abstract GS2-03. Presented December 4, 2018.

Kanserde Hedefe Yönelik Tedavi için Eşlenikçi Tanı CDx

21 Mart 2019

Eşlenikçi Tanı-Companion Diagnostics (CDx), onkoloji alanında ilaç geliştirme sürecinde etkin  bir rol oynamakla birlikte, hastalardaki tedavi seçimi ile ilgili medikal onkologlar için önemli bir araç haline gelmeye başlamıştır.

Günümüzde hedefe yönelik kanser ilaçlarının klinikteki kullanımı, ilaç-tanı geliştirme programları sonucunda CDx eşlenikçi tanı testleri ile yönlendirilmektedir. Anti PD-L1 ve anti-PD-1 gibi kanser immünoterapisinde rol oynayan moleküllerin tedavi süreçlerine dahil olması, hasta-tedavi yanıt oranı ve tedavi etkinliğini öngörmek için kritik bir önem kazanmıştır.

CDx, daha önce teşhis edilmiş bir durumu veya hedefe yönelik tedaviye uygun olan hastaları seçmeyi amaçlayan özel bir test veya cihazdır. CDx testinin, en önemli özelliği öngörücü ve seçici olmasıdır. ‘’Kişiye Özel Tıp’’ kavramı en uygun tedavinin belirlenmesi için CDx testini ön koşul olarak görmekte ve hastanın belirli bir tedaviye cevap verip vermeyeceğini belirleyen önemli bir araç olarak belirtmektedir.

FDA (Amerikan Gıda ve İlaç ve Dairesi), bir CDx testinin gerekli olduğu üç alanı belirlemiştir:

  1. Hasta için en uygun ve etkin tedaviyi belirlemek;
  2. Uygulanan bir tedavi sonucunda, ciddi bir advers olay riski altında olması muhtemel olan hastaları tespit etmek;
  3. Uygulanan mevcut tedavi cevabını izlemek ve gerekirse tedaviyi yeniden düzenlemek (örneğin; yeniden programlama, doz ayarlaması ya da durdurma gibi)

Bu nedenle, FDA'ya göre, CDx testi en etkin-güvenilir tedaviyi belirlemek ve tedaviye olan yanıtı izlemek için kullanılabilir.

Literatür talep et

Referanslar :

1. Use of Companion Diagnostics (CDx) and Predictive Biomarkers for Cancer Targeted Therapy: Clinical Applications in Precision Medicine, Predictive Biomarkers in Oncology pp 539-551, Rosanne Welcher  

2. Companion Diagnostics for Targeted Cancer Drugs – Clinical and Regulatory Aspects, Dana Olsen1 and Jan Trøst Jørgensen2,, ; Front. Oncol., 16 May 2014

Akciğer Kanserinde Moleküler ve Immunohistokimya Testlerinin Entegrasyonu

20 Mart 2019

Genomik değişimlerin (EGFR, ALK, ROS1, BRAF gibi) ve immünolojik belirteçlerin (PD-L1) dokularda ve hücrelerde tanımlanması, ileri evre veya metastatik akciğer kanseri ile başvuran hastalar için hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesine olanak sağlamıştır. Bu biyobelirteçler immünohistokimya (IHK) ve moleküler tekniklerle tespit edilmektedir.

Kişiye özel tedavinin yanı sıra, kişiye özel tanı yöntemleri de dikkate alınmalıdır. Laboratuvarlardaki rutin test algoritmalarından bağımsız olarak, cerrahlar ve moleküler patologlar her bir numuneyi farklı parametrelere göre dikkate almalı ve uygulanacak yöntemlerin rutin algoritmalardan farklı olabileceği unutulmamalıdır. 

Analiz Yapılmadan Önce Uygun Şartlar Oluşturulmalı

Genomik hedeflerin sayısındaki artış, moleküler test yöntemlerinin immünohistokimya yöntemi ile birlikte uygulanmasını sağlayacak algoritmaları geliştirmiştir. Rutin algoritmalardan bağımsız olarak, bazı durumlarda farklı parametrelerin de entegre edilmesi gerektiği unutulmamalıdır. Örneğin, hastadan alınan materyalin büyüklüğü ve materyaldeki tümör hücre yüzdesinin bilinmesi önemlidir, çünkü bu etkenler moleküler tekniklerin kullanımını sınırlamaktadır. Sadece birkaç tümör hücresi içeren bir materyalde, tercih edilen test yöntemi immünohistokimya olmalıdır. (ALK ve BRAF V600E değerlendirmesi için).

Akciğer kanserinde, EGFR, ALK, ROS1 ve BRAF genlerindeki değişiklikler için yapılacak olan kombine analizler vazgeçilmezdir, gerekli durumlarda MET, RET, HER2 ve NTRK genlerindeki değişimler de analiz edilmelidir. Kişiden alınan biyopsi materyallerinde her biyopsinin ayrı parafin bloğuna gömülmesi, hem moleküler hem de immunohistokimya analizleri için yeterli doku materyalini korumak üzere önerilebilir. Uygun materyal eksikliğinde NGS (yeni nesil sekanslama) yöntemi ile yapılan analizler de başarısız olabilir.

İlgilenilen bir hedefin tespiti için moleküler ve immünohistokimya yöntemi ile yapılacak sıralı testler belirlenmeli ve test algoritmaları oluşturulurken klinisyen tarafından sağlanan bilgiler dikkate alınmalıdır. Hastanın sigara içme öyküsü, yaşı, doğum yerini içeren epidemiyolojik parametreler ve testlerin acil istem durumları göz önünde bulundurulmalıdır.

Literatür talep et

Referanslar :

Hofman V, et al. Any Place for Immunohistochemistry within the Predictive Biomarkers of Treatment in Lung Cancer Patients? Cancers 2018, 10, 70; doi:10.3390/cancers10030070.

Mikroglialar Enflamasyon Sırasında Farklı Yanıtlar Veriyor

15 Mart 2019

Beyin, kendine özgü bağışıklık hücreleri ve mekanizmaları olan, vücudun geri kalanından farklı ve eşsiz bir organdır. Mikroglialar ise nöral çevreyi aktif olarak destekleyen, savunan ve modüle eden merkezi sinir sisteminin yerleşik, konusunda uzmanlaşmış fagositleridir. Mikroglia; enfeksiyonlara, toksinlere veya kirleticilere karşı yanıt verir ve böylece nöronal sağlığı destekleyip normal beyin işlevini sağlar. Mikroglia, homeostatik bozulmaları algılayabilir ve çevre ile merkezi sinir sistemi arasındaki bağışıklık tepkilerini koordine edebilir. İşlevsel olmayan mikroglial yanıtların Alzheimer, Parkinson ve multipl sklerozun yanı sıra beyin kanseri gibi kronik nörolojik hastalıkları kötüleştirdiği düşünülmektedir. Bununla birlikte, akut nöro-enflamatuar süreçler sırasındaki etkileri çoğunlukla belirsizdir. Akut enflamasyon, kronik enflamasyon ve/veya nörodejeneratif süreçlerle sonuçlanabilecek olan erken evreyi temsil eder. Bu nedenle, bu çok erken pertürbasyon fazındaki mikroglial yanıtların, hücrelerin rolü ve adaptif kapasiteleri hakkında önemli bilgiler sağlayabileceği düşünülmektedir.

Yapılan yeni bir çalışmada, erken akut enflamatuvar koşullar altında mikroglial yanıtların heterojenitesini ortaya koymanın yanı sıra, enflamasyonun iyileşmesine katkıda bulunabilecek ve kronik bir faza neden olan bir hastalığa girmekten kaçınabilecek potansiyel yararlı ipuçlarını aydınlatmak amaçlandı. Çalışmada araştırmacılar tek hücreli RNA dizilimi ve çok renkli flow sitometrinin bir kombinasyonunu kullanarak, akut bir enfeksiyonu taklit eden ve beyindeki enflamasyon sinyallerini tetikleyen bir bakteriyel bileşen olan lipopolisakkarit enjekte edilmiş farelerin beyninde mikrogliayı kapsamlı bir şekilde profillediler. Modern tek hücreli dizileme ve çok renkli flow sitometri ile birlikte kullanıldığında bu model, transkriptomik seviyede mikroglia aktivasyonunun ayrıntılı bir şekilde belirlenmesine olanak sağladı.

Farklı Enflamatuvar Kaynaklı İzler

Araştırmacılar, tipik mikroglial homeostatik imzanın belirgin bir küresel down-regülasyonunu ve aynı anda enflamasyonla klasik olarak aktive edilen genlerin up-regülasyonunu gözlemlediler. Daha fazla literatür taraması yapıldığında, akut sistemik enflamasyon altındayken, mikroglianın nörodejeneratif hastalıklarla ilişkili profillerden açıkça farklı olan oldukça aktif bir durum sunduğu görüldü. Çalışmada ayrıca, aktive hücreler arasında öngörülemeyen heterojenlik fark edildi. Araştırmacılar, reaktif bir mikroglia alt kümesinin, lipopolisakkaritin neden olduğu enflamatuvar uyaranlara karşı daha az duyarlı olabileceğini veya kısmen aktif durumdan geri dönebileceğini ileri sürdüler. 

Çalışmada elde edilen bulgular, enflamatuvar koşullarda mikroglia yanıtlarının heterojen olduğunu ve nörodejeneratif hastalıklar bağlamında açıklanan cevaplardan açıkça farklı olduğunu ortaya koydu. Araştırmacılar, enflamatuvar koşullar altındaki mikroglianın tek hücreli transkriptomik profilinden elde edilen bu sonuçların, beyin bozukluklarına verilen spesifik yanıtları netleştirecek yeni kaynakların kurulmasına katkıda bulunacağını ileri sürdüler.

Literatür talep et

Referanslar :

Carole Sousa, Anna Golebiewska, Suresh K Poovathingal, Tony Kaoma, Yolanda PiresAfonso, Silvia Martina, Djalil Coowar, Francisco Azuaje, Alexander Skupin, Rudi Balling, Knut Biber, Simone P Niclou, Alessandro Michelucci. Singlecell transcriptomics reveals distinct inflammationinduced microglia signatures. EMBO reports, 2018; 19 (11): e46171.

Olağandışı Metabolizmalı Kök Hücreler MS’le Mücadelede Tedavi Yaklaşımı Olabilir

14 Mart 2019

İnsan mezenkimal kök hücreleri (hMSC'ler), çevresel uyarıcılara cevaben konakçı bağışıklık sisteminin birden fazla bileşenini koordine ederek kısmen endojen doku onarımını teşvik eder. Son çalışmalar, hMSC'lerin metabolik olarak heterojen olduğunu ve doku onarımının biyokimyasal taleplerini desteklemek için metabolizmayı aktif bir şekilde yeniden yapılandırdığını göstermiştir. Bununla birlikte hMSC'lerin, immünomodülatör özelliklerini desteklemek için enerji metabolizmalarını nasıl düzenledikleri büyük ölçüde bilinmemektedir. 

HMSC'ler, rejeneratif tıp alanında potansiyel bir hücre tedavisi olarak yoğun ilgi görmektedir. Bu tip kök hücreler, yetişkin donörlerin kan, kemik ve yağ dokusundan sağlanabilmesi kolaylığı ve birkaç doku türünü yeniden oluşturma kapasiteleriyle bilinir.

Yakın zamanlarda yapılan bir çalışmada, hMSC'lerin doku tamiri özelliklerinin, immün yanıtları modüle etme yeteneklerine ve yaralı bölgedeki enflamasyonun giderilmesine yardımcı olmalarına dayandığı öne sürülmüştür. Bunun gerçekleşmesi için hMSC'lerin, enerji üretmek için mevcut besinleri kullanma şeklini değiştirmek de dahil olmak üzere yerel mikro ortama adapte olmaları gerekir.

Bilim adamları, enflamatuar koşullar altında bu hücrelerin, aerobik glikoliz olarak adlandırılan bir merkanizmaya sahip olduğunu buldular. Bu mekanizmaya göre, bu hücreler enerji üretmek için oksijen ile birlikte tek başına şeker (glikoz) kullanırlar. HMSC'ler bu tür enerji üreten mekanizmaları kullandıklarında enflamasyonu önleme yetenekleri artar. Normal olarak, insan hücreleri sadece oksijen sınırlı olduğunda glikoliz kullanmayı tercih eder. Ancak son araştırmalar, hücrelerin bu süreci düşünüldüğünden daha sık kullandığını ve çeşitli hücresel fonksiyonlara bağdaştığını gösterdi.

Yapılan çalışmada, insan mezenkimal kök hücrelerinin enflamasyonla savaşmak için manipüle edilebileceği ve multipl skleroz (MS) gibi enflamatuar hastalıkları tedavi etmek için bir hücre tedavisi olarak kullanılabileceği gösterildi. Çalışmada, immün aktivasyon sırasında hMSC metabolik yeniden yapılandırması araştırılmış ve hMSC metabolik durumunun immünomodülatör özelliklerini önemli ölçüde etkilediğine dair kanıt sağlandı. 

Araştırmacılar, laboratuarda yetişen hMSC'leri interferon gama (IFN γ) olarak adlandırılan doğal bir enflamatuar tetikleyiciye maruz bıraktı ve bu uyaranlara nasıl cevap verdiklerine baktılar. Hücrelerin, metabolizmalarını, antienflamatuar kimyasal haberciler veya sitokin salınımlarına neden olan ve immün hücre büyümesini (özellikle T hücreleri adı verilen aktif immün hücrelerin çoğalması) inhibe eden glikolizise doğru değiştirdiğini gördüler.

Araştırmacılar, çeşitli hastalıklarda immünomodülatör özelliklerini ve tedavi etkinliğini arttırmak için hMSC'lerin metabolizmasından faydalanmanın mümkün olabileceğini düşünüyorlar. Gelecekte, bu hücrelerin enflamasyon ile mücadele kapasitesinin MS benzeri hastalıkları tedavi etmek için kullanılıp kullanılamayacağını görmek için hayvan modellerini incelemeyi planlıyorlar.

Literatür talep et

Referanslar :

Yijun Liu, Xuegang Yuan,  Nathalie Muñoz,  Timothy M. Logan,  Teng Ma. Commitment to Aerobic Glycolysis Sustains Immunosuppression of Human Mesenchymal Stem Cells, Stem Cells Translational Medicine 2018.

Multipl Sklerozun Engellilikle İlişkili Lipoprotein Belirteçleri

08 Mart 2019

Bozulmuş lipit metabolizması kronik enflamatuar bozuklukların bir özelliğidir. Bazı araştırmalar, kandaki artmış lipit seviyeleri ile yüksek MS hastalığı aktivitesi arasında, MS hastalarında engelliliği ölçmek için kullanılan Genişletilmiş Engellilik Durum Ölçeği'nde (EDSS) kötüleşen bir ilişki olduğunu göstermektedir.

Lipitler, kanda lipoproteinler adı verilen karmaşık protein ve lipit agregatlarında taşınır. Lipoproteinler, trigliserit, kolesterol ve fosfolipid olmak üzere bir lipit ve protein karışımını içerir. Bir lipoprotein protein yüküne göre ne kadar fazla lipit içerirse yoğunluğu o kadar düşük olur. Lipoproteinleri şilomikronlar, çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL), düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) olmak üzere dört ana gruba ayrılır. Şilomikronlar ve VLDL vücuttaki hücrelere trigliseritleri iletir. LDL ve HDL lipoproteinleri kolesterol taşır. LDL'nin işlevi, hücrelere kolesterol sağlamakken, HDL vücuttaki aşırı kolesterolü uzaklaştırmak için kolesterolü elimine edecek olan karaciğere taşır.

Imperial College London'dan bir araştırma ekibi, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırarak, RRMS hastalarında MS ile kandaki lipit konsantrasyonu arasındaki ilişkiyi araştırdılar. Ayrıca, kandaki lipit seviyelerinin enflamasyon belirteçleriyle nasıl ilişkili olduğunu saptamaya çalıştılar.

Araştırmacılar, plazma örneklerini 27 RRMS hastasından (ortanca EDSS, 1,5, aralık 1-7) ve 31 sağlıklı kontrolden topladılar. Lipoprotein alt sınıflarındaki lipitlerin konsantrasyonları NMR spektrumlarından belirlendi. Plazma sitokinleri, MesoScale Discovery V-PLEX kiti kullanılarak ölçüldü. İlişkiler çok değişkenli doğrusal regresyon kullanılarak test edildi. Hastalar en az üç ay boyunca hastalık değiştirici tedaviler veya steroidlerle tedavi görmemiş ve çalışmaya başlamadan önce en az bir ay boyunca nüks gözlenmemiş bireyler arasından seçildi.

Araştırmacılar hem RRMS hastalarının kan örneklerine hem de VLDL ve HDL fraksiyonlarına ayrı ayrı bakarak sağlıklı kontrolleri analiz ettiler. VLDL ve HDL lipoproteinlerindeki lipid içeriğinin MS hastalarında sağlıklı deneklerden daha yüksek olduğu, RRMS hastalarında ise 23 farklı lipit konsantrasyonunun daha yüksek olduğu bulundu. Bu 23 lipitten 13'ünün MS hastalarında sağlıklı gönüllülerden 1,3 kat daha yüksek olduğu görüldü.

Araştırmacılar ayrıca, VLDL-2 fraksiyonundaki lipitlerin (kolesterol ve serbest kolesterol), RRMS hastalarında EDSS sakatlık skorları ile korele olduğunu, yani konsantrasyonları arttıkça engellilik puanının kötüleştiğini saptadılar. Dahası, VLDL-2 fraksiyonundaki serbest kolesterol; enflamasyona dahil oldukları bilinen sinyalizasyon molekülleri (sitokinler) kemokin (C-C motifi) ligand 17 ve interlökin-17 seviyeleri ile yüksek derecede ilişkili bulundu.

Araştırmacılar, VLDL alt fraksiyonları içindeki spesifik lipid konsantrasyonlarının hem RRMS hastalarındaki engellilik hem de pro-enflamatuar plazma sitokin düzeyleriyle ilişkili olduğunu kanıtladıklarını belirttiler. Bulguların, lipit düşürücü ilaçların enflamatuar hastalıklara olan klinik yararlarının plazma lipid konsantrasyonlarını azaltarak gerçekleştirilebileceğini gösterdiğini aktardılar.

Literatür talep et

Referanslar :

A. R. Gafson, T. Thorne, C. I. J. McKechnie, B. Jimenez, R. Nicholas & P. M. Matthews. Lipoprotein markers associated with disability from multiple sclerosis, Scientific Reportsvolume 8, Article number: 17026 (2018).

Glandüler Ateş Virüsünü Hedef Alan Tedavi, MS Semptomlarını da İyileştiriyor

01 Mart 2019

Multipl skleroz (MS), merkezi sinir sisteminin ilerleyici demiyelinizasyonu ve engellilik ile karakterize kronik enflamatuar bir hastalığıdır. Epstein-Barr (EBV) virüsü, MS patogenezinde rol oynadığı düşünülmektedir. MS hastalarında yüksek anti-EBV titreleri bildirilmiştir.

Epstein-Barr virüsünün, MS'in olası bir nedeni olduğundan şüphelenilirken, glandüler ateşi olan kişilerin nörodejeneratif durumu geliştirme ihtimalinin daha yüksek olduğu fark edilmiştir. Çok sayıda çalışma, hemen hemen her MS hastasının virüsü taşıdığını ve taşıyıcı olmayanların hastalığı neredeyse hiç geliştirmediğini doğrulamaktadır..

Çoğu glandüler ateş atağından sonra, virüsün, B hücreleri üzerinde sorun yaratmadan uykuda kaldığı düşünülmektedir. Ancak artan kanıtlar, virüs bulaşmış B hücrelerinin, beyin ve omurgasını istila etmesine izin verdiğini göstermektedir. 

Bu enfekte olmuş bağışıklık hücrelerinin, sinirlerin etrafındaki koruyucu kılıfa saldırarak MS'te görülen belirgin hasarlara yol açabileceğini düşünen bir grup araştırmacı, daha önce MS'li insanların beyinlerinde yüksek düzeyde Epstein-Barr virüsü bulmuşlardır.

Aynı araştırmacılar yaptıkları yeni bir çalışmada,  Epstein-Barr virüsünü kontrol etmek için bağışıklık sistemlerini teşvik ederek MS'li insanlara yardım edip edemeyeceklerini test etmektedirler.

Bu görüş ilk olarak 2013 yılında, 42 yaşındaki Avustralyalı bir erkek MS hastasında ilk defa test edilmiştir. Araştırmacılar hastada T hücreleri adı verilen bağışıklık hücrelerinin bir alt kümesini izole etmiş, onları Epstein-Barr virüsünü tanımak ve yok etmek için eğitmiş, sonra bu hücreleri hastanın kan dolaşımına geri enjekte etmektedirler. Hasta işlemden sonra daha az yorgun hissettiğini ve daha az ağrılı bacak spazmı yaşadığını, el fonksiyonunun ve iş üretkenliğinin arttığını bildirmiştir.

Bu umut vaat eden sonuçları takip eden araştırmacılar, progresif MS’li 10 kişide aynı yaklaşımı test etmektedirler. Yedi kişi artan enerji ve günlük aktivite yapma kabiliyetinin yanı sıra daha iyi konsantrasyon, zihinsel netlik, vizyon ve denge dahil olmak üzere iyileşmeler bildirmektedirler. Dört kişide, immünoglobulin G adı verilen MS ile ilişkili bir proteinin seviyesi düşmüştür. Çalışmadaki hiçbir katılımcı ciddi yan etki bildirmemiştir.

Araştırmacılar bulguların, Epstein-Barr virüsünün MS'te rol oynadığı görüşünü güçlendirdiğini belirtmişlerdir. Bazı insanların bağışıklık sistemlerinin virüsü diğerlerinden daha iyi yönetebilmelerinin genetik nedenleri olabileceğini aktarmaktadırlar.

Literatür talep et

Referanslar :

Pender et al. Epstein-Barr virus–specific T cell therapy for progressive multiple sclerosis, JCI Insight 2018.

Multipl Sklerozda Giyilebilir Cihazların Rolü

26 Şubat 2019

Multipl skleroz (MS), merkezi sinir sisteminin multifaktöriyel demiyelinizan bir hastalığıdır ve genç erişkinlerde, genellikle 20 ila 40 yaşları arasında, özellikle kadınlarda en sık görülen nörolojik hastalıktır. Birkaç fonksiyonel sistemi içeren geniş bir belirti ve bulgu yelpazesi ile karakterizedir. Özellikle spastisite, yorgunluk, kas güçsüzlüğü, denge problemleri ve anormal yürüme mekaniği, hem üst hem de alt ekstremite içerebilecek motor fonksiyon bozukluklarından sorumludur. Bunun bir sonucu olarak, MS’li kişilerin fonksiyonel bağımsızlığı ve yaşam kalitesi kaçınılmaz olarak etkilenir.

MS'te yürüme bozukluğu prevalansı %41 ile %75 arasındadır. MS'li kişilerde yürüme kapasitesini değerlendirmek için hasta raporlu sonuçlar (PRO) ve performansa dayalı testler kullanılmaktadır. Bununla birlikte yürüme testleri; yürüme mesafesi, hızı ve dayanıklılığını değerlendirmek için bazı dezavantajlara sahiptir; yeterli bir fiziksel alan ve eğitimli personel gerektirir.

Bu testlerin bir diğer önemli sınırı da gerçek dünyada hasta performansını temsil etmemeleridir. Günlük yaşamdaki yürüme kapasitesini değerlendirmek için PRO'lar kullanılabilir, ancak PRO'larda yürüme testleri ve objektif performans ölçütleri arasındaki korelasyon çok tartışmalı bir konudur. Aslında, hem performansa dayalı testlerin hem de objektif ölçümlerin sonuçları yürüme performansı için PRO'ları yansıtamamıştır. Sonuç olarak, MS'in hastanın günlük yaşamındaki etkisini izlemek için her gün alınan objektif ölçümlere ihtiyaç vardır.

Yapılan yeni bir çalışmada araştırmacılar, MS'li hastalar üzerinde farklı giyilebilir cihazları incelemişlerdir. Araştırmacılar, MS'li kişilerin günlük yaşamındaki düşme, yorgunluk, hareketsiz yaşam tarzı, egzersiz ve uyku kalitesini değerlendirmek için faydalı olabilecek akıllı telefonlara ve giyilebilir cihazlara yerleştirilmiş farklı hareket sensörlerini analiz etmektedirler.

Araştırmacılar tarafından, bu cihazların; kullanım kolaylığı, güvenilirlik, yaygın olarak bulunabilirlik ve farklı işletim sistemlerini desteklemeleri gibi avantajlarının yanı sıra bazı dez avantaj ve sınırlamaların olduğunu gözlemlenmektedir. Çalışmaya göre bu cihazlar; sensör türleri, vücuttaki konum ve engellilikten kaynaklanan ambulasyon sırasında anormal hareketler nedeniyle değişken doğruluk; unutkanlık veya isteksizlik nedeniyle kullanıcı bağlılığı; güç tüketimi ve şarj; yerleşim veya çevre nedeniyle gürültüye duyarlılık; güvenilirlik, mahremiyet ve güvenlik nedeniyle veri yönetimi gibi çeşitli sınırlamalara sahiptirler. 

Araştırmacılar bu sınırlamaların üstesinden gelmek için planlanan gelecekteki çalışmaların ve MS'te uygulama için standart protokollerin geliştirilmesinin, farklı MS merkezleri aracılığıyla hastaların yönetimini geliştirmek ve standardize etmek için faydalı olacağını belirtmektedirler.

Literatür talep et

Referanslar :

Maddalena Sparaco, Luigi Lavorgna, Renata Conforti, Gioacchino Tedeschi and Simona Bonavita. The Role of Wearable Devices in Multiple Sclerosis, Multiple Sclerosis International Volume 2018, Article ID 7627643, 7 pages.

MS’te Engellilik için Yeni Bir Belirteç Bulundu

15 Şubat 2019

Multipl Skleroz (MS), CD4 ve CD8 T-hücreleri ve B-hücreleri eyleminin miyelin hasarına yol açtığı merkezi sinir sisteminin (MSS) otoimmün, enflamatuvar, demiyelinizan, nörodejeneratif bir hastalığıdır. Çok sayıda bilimsel çalışma miyelin onarımı sürecinde nörotrofik büyüme faktörlerinin rol aldığı hipotezini desteklemektedir. Nörotropin ailesinin bir üyesi olan “Beyin Kaynaklı Nörotrofik Faktör” (Brain-Derived Neurotrophic Factor - BDNF), sinaptik plastisitenin düzenlenmesinde, nöronal farklılaşma ve hayatta kalmada rol oynar. BDNF’nin ek olarak miyelin bütünlüğünü korumaya yardımcı olduğu da bilinmektedir.

BDNF ve en yaygın polimorfizmi olan Val66Met'in, MS patogenezinde rol oynadığı düşünülmektedir. BDNF ekspresyonunun düzenlenmesinde DNA metilasyonunun bir katkısı olduğuna dair kanıtlar gün geçtikçe artmaktadır. Bir grup araştırmacı, MS hastalarının kan örneklerinde BDNF-Val66Met polimorfizmine yakın CpG bölgesinin metilasyon durumu ile hastalığın ciddiyeti arasındaki korelasyonu değerlendirmek için bir çalışma yaptılar.

Çalışmaya BDNF Val66Met polimorfizmi açısından genotiplenmiş 209 MS hastası dahil edildi. Araştırmacılar her bir hasta için, Val66Met BDNF polimorfizmi tarafından oluşturulabilen veya ortadan kaldırılabilen eksonik CpG bölgesinde bulunan sitozinin metilasyon seviyesini kantitatif olarak ölçtüler. Çalışmada ek olarak her hastanın klinik öyküsü analiz edildi ve hastalığın başlangıcından bu yana geçen süre ve 6.0'lık bir EDSS skoru belirlendi.

Yüksek BDNF Metilasyonu, Yüksek Engellilik

Genetik analiz ile Val/Val genotipini taşıyan 122 (% 58.4), Val/Met genotipiyle 81 (% 38.8) ve Met/Met genotipini taşıyan 6 (% 2.8) olgu tanımlandı. Bir sağkalım analizi ile 6 EDSS skorunun son noktası dikkate alındığında, 52 olguda başarısızlık (bir hastada EDSS skorunun 6'ya ulaşması) kaydedildi. Araştırmacılar, hastalar BDNF metilasyonunun yüzdesine göre tabakalandığında, medyanın (medyan metilasyonu =% 81) altına düşen hastalar ciddi sağkalım başarısızlığı riski altındaydı (IRD = 0.016;% 95 CI = 0.0050-0.0279; p = 0.004).

Bilim insanları hastalık ilerlemesinin yüksek olduğu bu hastalarda, BDNF geninin hipometilasyonunun, koruyucu nörotrofin salgılanmasını artırabileceğini, bu nedenle de epigenetik modifikasyonların beynin fonksiyonel kaybını sınırlayan organizma cevabı olabileceğini düşünüyor. Araştırmacılar yaptıkları çalışma ile MS hastalarında BDNF geninin metilasyon yüzdesinin yüksek engellilik açısından hastalık ilerlemesi için prognostik faktör olarak kullanılabileceği ileri sürdüler.

Literatür talep et

Referanslar :

Nociti V et al. BDNF rs6265 polymorphism methylation in Multiple Sclerosis: A possible marker of disease progression. PLoS One. 2018 Oct 23;13(10):e0206140. doi: 10.1371/journal.pone.0206140. eCollection 2018.

E-Posta ve şifrenizi girerek
medikal referans noktanıza ulaşabilirsiniz.

GİRİŞ YAP

Yeni hesap oluştururken vereceğiniz bilgiler, cegedim tarafından onaylanacak
ve siteye tam üyeliğiniz bu onaydan sonra sağlanacaktır.

* Tüm alanları doldurmak zorunludur.

Loading Image