Multipl Skleroz: Neden (oto)Antikorun İki Tarafına da Bakmalıyız

Çeşitli klinik ve deneysel bulgular, antikorların multipl sklerozda (MS) patojenik rolü olduğunu düşündürmektedir. Bununla birlikte antikorların MS'in patogenezi ve hastalık sürecindeki rolü hala yoğun bir tartışma konusudur. Bu tartışma özellikle MS hastalarının merkezi sinir sisteminde (MSS) bulunan antikorların hedef antijenlerine ilişkin belirsizlikten kaynaklanmaktadır. Hastalığın başlangıcında bu tür hedef antijen(ler)in tanımlanması önemli bir araştırma konusudur, ancak bu antijenler heterojen olabilir ve MS gelişiminin başlaması için belirleyici faktör olmayabilir.

IgG’nin antijene özgü bağlanmasına ek olarak IgG, spesifik olmayan bir antijene bağlanarak MS hastalarında patolojiyi arttırabilir. Bu nedenle, sadece MS antikorlarının antijen bağlayıcı kısmına odaklanılmaması gerektiği ileri sürülmektedir; MS hastalarının MSS antikorların kristalleşebilir kuyruk parçasına (Fc) da dikkat edilmelidir. Fc kuyruk parçasının özellikleri, özellikle IgG alt sınıfları (kombinasyonu), allotip ve glikozilasyon, IgG'nin patojenitesini belirler, ancak bu özellikler MS'de hala tam olarak tanımlanmamıştır. Bu özelliklerin anlaşılması yalnızca MS patogenezinin daha iyi anlaşılmasına değil, aynı zamanda yeni tedavi için stratejilerine de kapı açabilir. Sağlıklı MSS’inde antikor konsantrasyonları çok düşükken, MS hastalarının çoğunda beyin omurilik sıvısında (BOS) artan konsantrasyonlarda IgG antikorları bulunur. İmmün elektroforezinde bu IgG'ler, MS hastalarının %90'ından fazlasında BOS'a özgü bir oligoklonal model gösterir. Bu oligoklonal bantlar MS tanısı için önemlidir ancak bu hastalığa özgü değildir. MS'de antikorların patojenik rolüne ilişkin göstergeler vardır. Erken MS biyopsileri/otopsileri üzerine yapılan bir çalışmada, dahil edilen hastaların çoğunda IgG ve kompleman birikimini (model II lezyon olarak sınıflandırılır) içeren farklı bir histolojik profil gösterirken, diğer hastalarda bu saptanmamıştır.

MS patogenezinde IgG antikorlarının rolü olduğu bilinmekle birlikte, nedensel rolü tartışmalıdır. Bu tartışma, MS hastalarında oligoklonal IgG'nin hedef özgüllüğüne ilişkin belirsizlikle desteklenmektedir. Mevcut gözlemler hücre içi antijenlere verilen IgG yanıtlarının MS ile ilişkili doku hasarına yanıt olarak indüklenen ikincil bir etki olabileceğini düşündürür. Bu durum hastalık sürecinde erken dönemde BOS'taki oligoklonal IgG'ye odaklanmamız gerektiğini göstermektedir. Ayrıca antijene özgü IgG'lerin hastalığa katkısında heterojenlik olabilir. MS hastalarında saptanan antijenler hastalar arasında oldukça değişkendir. Bu nedenle, MSS antijenlerinin kapsamlı analizi, MS için tek bir ortak antijen ortaya çıkarmayabilir. Ek olarak, antikorların MS'deki rolüne ilişkin özgünlük tanımlanamayabilir. MS hastalarında sadece antijene özgü değil, aynı zamanda antijene özgü olmayan IgG bağlanmasının da patolojiyi destekleyebileceğini anlamak önemlidir. MS patogenezinde oligoklonal antikorların potansiyel rolü tartışılırken, IgG'nin bağlanmamış veya kompleks formda olması önemlidir. Son bulgular MS hastalarının MSS’sinde IgG immün komplekslerinin varlığını göstermektedir. Bu IgG immün kompleksleri, kompleman aktivasyonu, fagositoz, antikora bağlı hücresel sitotoksisite (ADCC) ve sitokin indüksiyonuna yol açar. Bu fonksiyonların MS hastalarında kanıtlarına rastlanmaktadır. Ancak, bu IgG efektör işlevlerinden hangileri özellikle aktif olup MS patolojisine katkıda bulunabileceği netlik kazanmamıştır.

MS hastalarında immün kompleks oluşumu ile aktive olan IgG efektör fonksiyonları kritik olarak IgG Fc kuyruk parçasının bileşimine bağlıdır. IgG alt sınıfı, allotip ve glikozilasyon kombinasyonu, Fc kuyruk bileşiminde büyük bir çeşitliliğe ve değişik bağışıklık aktivasyona yol açar. Bu nedenle, intratekal IgG'nin MS patogenezine nasıl katkıda bulunduğunu gerçekten anlamak için, MS hastalarının MSS IgG antikorlarının Fc kuyruk bileşimini analiz etmenin gerekli olduğu düşünülmektedir. Bunun için BOS'ta bulunan IgG analizi yeterli olmayacaktır. Bu antikorları elde etmek son derece zor olsa da, MS hastalarından alınan biyopsileri veya ölüm sonrası dokuları inceleyerek veya farklı Fc kuyruk bileşimlerine sahip IgG'lere sahip deneysel MS (oto) antikor hayvan modellerini kullanarak mümkün olabilir. Bu deneyler gerçekten MS'de IgG tarafından patojeniteyi doğruladığında, bu patojenik IgG efektör fonksiyonlarının özel olarak önlenmesi için adımlar atılabilir. Potansiyel tedaviler için hala uzun bir yol olsa da (kan beyin bariyeri nedeniyle MSS’de ilaç dağılımı kolay olmasa da) MS hastalarının MSS'sindeki IgG immün komplekslerinin tam bileşiminin analizi ilk kritik basamağın aşılmasını sağlayabilir.