Multipl Sklerozda Düzensiz Bakır Taşınması Astrositler Yoluyla Demiyelinizasyona Neden Olabilir

Astrositler merkezi sinir sistemindeki (MSS) en büyük glial hücre popülasyonudur ve nöronlara metabolit ve büyüme faktörleri sağladıkları, sinaps oluşumunu ve plastisiteyi destekledikleri, kan beyin bariyerinin (BBB) yapısına ve işlevine katkıda bulundukları ve miyelinizasyonu destekledikleri için beyin homeostazı için gereklidir. MSS hasarı sonrasında sorunlu bölgeye göçüp skar oluşumuna katkıda bulunacak şekilde moleküler ve fonksiyonel değişikliğe uğrarlar. Bu olaylar doku onarımı için gereklidir, ancak patolojik koşullar altında iyileşmeyi engelleme potansiyelini taşır.

Multipl skleroz (MS), demiyelinizasyon, inflamasyon ve nöroaksonal hasar ile karakterize kronik inflamatuvar bir MSS hastalığıdır. Aktif MS plakları; bağışıklık hücreleri, aktif mikroglia ve kısmen demiyelinli astrogliotik lezyon boyunca makrofajlar bakımından zengin olsa da, kronik inaktif MS plaklarında T hücre infiltrasyonu gözlenmez; sınırları keskin biçimde belirli, çok az sayıda miyeloid hücre içeren, şiddetli akson hasarı ve yoğun astrositik skarlar gözlenen bölgelerdir. Transjenik hayvanlarla yapılan in vivo çalışmalar, MSS nöroinflamasyonu sırasında astrositlerde zararlı ve koruyucu sinyal artışını vurgulamış ancak nedensel mekanizmalar tam olarak tanımlanmamıştır. Örneğin, nörotrofin reseptörü TrkB, kronik inaktif MS lezyonlarındaki astrositlerde artar ve burada nitrik oksitin (NO) glial üretimi yoluyla nörodejenerasyon artar; ancak demiyelinizasyon sırasında astrositlerde TrkB sinyalinin etkisi hakkında bilgi yoktur. Ayrıca, astrositler skar içindeki çeşitli uyaranlara maruz kalarak karmaşık bir hücre içi olay ağını etkinleştirebilir.

Burada MS hastalarında ve deneysel MS modellerinde beyaz maddede astrosite bağımlı bakır dağılımı değişikliğinden kaynaklanan bir demiyelinizasyon mekanizması anlatılmaktadır. Astrositlerdeki ilgili moleküler kontrol noktası nörotrofin olmasa bile inflamatuvar veya toksik saldırılarda azalan ve yaralanma sonrası astrositozu ve bakır alımı/salınımını tetikleyebilen TrkB'dir.

12 MS hastasından (5 kadın ve 7 erkek; yaş ortalaması 58.2 ± 12.5, ortalama hastalık süresi 27.27 ± 10,8 yıl) on dört postmortem beyin örneği ve kontrol donörlerinden 7 örnek (3 kadın ve 4 erkek, yaş ortalaması 65.7 ± 13.1) ile çalışılmıştır.

McDonald kriterlerine göre tanı konulmuş olan 70 MS hastası kan örneklemesi sırasında klinik olarak stabil olup henüz herhangi bir immünomodülatör tedaviye başlamamıştı.

Çalışmalar dişi C57BL/6 wild tip fareler ve GFAPTrkB KO farelerle yürütülmüş ve kontrol olarak TrkB wild tip kardeşleri kullanılmıştır.

Primer astrositler yenidoğan GFAPTrkB KO beyinlerinden hazırlanmış ve yayınlanan protokollere göre TrkB wild tip kardeşleri ile kontrol edilmiştir.

-Astrositler MS lezyonlarında TrkB'yi arttırdığından ve nörotrofinlere yanıt olarak nörodejenerasyonu tetikleyebildiğinden, MS kronik inaktif plaklarda TrkB bağlarının ekspresyonu araştırılmıştır. Kronik inaktif MS lezyonlarındaki TrkB bağı düzeyi çok düşük bulunmuştur; TrkB sinyalinin nöroinflamasyon sırasında diğer uyaranlara yanıt olarak çalıştığını göstermiştir.

-Astrositlerde TrkB ekspresyonu deneysel otoimmün ensefalomiyelit modelinde demiyelinizasyonu desteklemiştir.

-Nörotrofinlere karşı astrosit yanıtı miyelin oluşturan hücreleri etkilememiştir. Nörotrofinlere karşı astrosit TrkB’ye bağımlı toksik nörodejenerasyon mekanizması oligodendrosit hasarında rol oynamamıştır.

-TrkB skar oluşumu için gerekli olan astrosit işlevlerini destekler.

-Astrositler insanda ve deneysel modellerdeki nöroinflamasyonda bakır taşıyıcılarını artırır.

-Bakır taşıyıcısı CTR1’in artışı astrosit TrkB’sine bağımlıdır. Veriler TrkB'nin glial kalsiyum akışı modülasyonu yoluyla bakır taşıyıcılarının ekspresyonunu desteklediğini, böylece bakır alımına ve salınıma yol açtığını ve bunun da miyelin ve oligodendrosit kaybına neden olduğunu göstermiştir.

Sonuç olarak, aktif astrositler yoluyla bakır taşınmasının doku yaralanmasını ve demiyelinizasyonu şiddetlendirdiğini ve normal bakır homeostazının geri kazanılmasının doku onarımı için önemli olabileceğini düşündürmektedir. Bakır dağılımını azaltmanın lezyon ilerlemesini durdurmak için yeterli olup olmayacağı ve bu nedenle terapötik bir hedef olup olmayacağı, gelecekteki çalışmalarda doğrulanacak son derece önemli bakış açılarıdır.