Mutajenik Translezyon Sentezini Hedeflemek Mümkün Mü?

Kanser hücreleri, kontrolsüz büyüyen normal hücrelerdir. Bu hücreler her bölündüğünde, DNA yeni hücrelerin içine girerek yeni kopyalar üretmek için çoğalır. İlk kemoterapi ilaçları, hızla büyüyen kanser hücrelerinin DNA'larına zarar vermeye daha duyarlı olacağı gerekçesine dayanmaktadır. Sisplatin gibi ilaçlar DNA'ya zarar verecek şekilde tasarlanmıştır. DNA replikasyonu çok uzun bir süre boyunca durdurulursa, hücre bölünmesi durur ve hücreler ölür. Fakat uzun süreler, kanser hücrelerinin DNA hasarı varlığında bile çoğalmanın bir yolunu bulduğu için genellikle başarısız olur.

İntrinsik ve edinilmiş ilaç direnci ve sekonder malignitelerin indüksiyonu başarılı kemoterapiyi sınırlar. Mutajenik translesion sentezi (TLS), tedaviye bağlı mutasyonların yanı sıra kemo- dirençliliğe de katkıda bulunduğundan, TLS'yi hedeflemek kemoterapötiklerin iyileştirilmesi için umut vadeden bir yoldur. Bununla birlikte, mutajenik TLS için yüksek spesifikliğe ve in vivo etkinliğe sahip küçük moleküllerin geliştirilmesi zor olmuştur.

Translezyon sentezi süreci, kanser ilacı direncinin ana nedeni olduğundan, kanser araştırmalarında önemli bir çalışma alanı haline gelmiştir. Araştırmacılar, Rev1 adında önemli bir protein belirlemiş ve yapılan çalışmalarda genetik yöntemlerle bu proteine engel olmuşlardır. Bununla birlikte, küçük moleküller ile aynı şeyi yapma girişimleri, muhtemelen proteinin potansiyel bir ilacın yararlanabileceği açık bir bağlayıcı cepten yoksun olması nedeniyle başarılı olamamıştır.

Kemoterapi Etkisini Arttırıyor

Yapılan yeni bir çalışmada, melanomlu bir hayvan modelinde Rev1'i engellemek için test edilen yeni bileşiğin mevcut kemoterapileri daha güçlü hale getirdiği gösterildi. Araştırmacılar, 10.000 küçük molekül bileşiği taradılar ve JH-RE-06 adında bir molekülün bunu sağladığını gördüler. Kanserin, sisplatin gibi geleneksel kemoterapi ilaçlarının yarattığı DNA hasarına karşı hayatta kalma, gelişme ve adapte olma yeteneğini engelledi.

Araştırmacılar, Rev1 ve JH-RE-06 arasındaki beklenmedik etkileşimleri görselleştirmek için X-ışını kristalografisi adı verilen bir teknik kullandılar. Rev1, JH-RE-06 ile etkileşime girdiğinde, kendisinin bir kopyası ile eşleştiğini veya dimerleştiğini tespit eden araştırmacılar, molekülün daha önce olmadığı yerde bir bağlama cebi yarattığını belirttiler. Rev1’in, bu dimerde kilitli olduğunda, kanser hücrelerinin hayatta kalmasına ve şekil değiştirme güçlerine ulaşmasına artık yardımcı olamadığı gözlendi.

Araştırmacılar daha sonra bu yeni molekülü, insan kanser hücre hatlarında test ettiler. DNA hasarı veren ilaçların varlığında mutasyon yapma kabiliyetini baskılayarak, birkaç kemoterapi formunun hücreleri öldürme kabiliyetini arttırdığını gösterdiler. Ayrıca insan melanomunu bir fare modelinde test ettiler. Sisplatin ve JH-RE-06 kombinasyonu ile tedavi edilen farelerde tümör büyümesini durdurduğunu, aynı zamanda bu farelerin daha uzun süre hayatta kaldıklarını buldular.