N6-metiladenozin Metilasyonla İlişkili Genler Hepatoselüler Karsinom İçin Umut Verici Prognostik Göstergeler Olabilir Mi?

Yapılan araştırmalar hepatoselüler karsinomun (HCC), karaciğer kanserinin en yaygın birincil şekli olduğunu göstermiş olup, son on yılda, HCC dünya çapında ikinci en yüksek ölüm oranı ve kötü bir hayatta kalma sonucu ile en yaygın beşinci kanser haline gelmiştir. HCC ile birkaç risk faktörü ilişkilendirilmiştir, ancak, prognostik tahminleri henüz tam olarak açıklanmamıştır. RNA modifikasyonu, RNA stabilitesini ve bozulmasını etkileyen transkripsiyon sonrası bir düzenleme olup mRNA, tRNA, rRNA, sncRNA ve lncRNA gibi çeşitli RNA türlerinde yaygın olarak dağıtılan 150'den fazla RNA modifikasyonu tanımlanmıştır. Bununla birlikte, çoğu RNA modifikasyonunun biyolojik değeri, teknik sınırlamalar nedeniyle keşfedilmemiş olarak kalmaktadır. Adenin (A) altıncı nitrojen (N) atomunun metilasyon modifikasyonunu ifade eden N⁶-metiladenozin (m⁶A), RNA modifikasyonlarının %60'ından fazlasını oluşturur ve ekleme, taşıma, çeviri ve bozunma gibi hemen hemen tüm RNA metabolik aktivitelerini etkilemektedir. Transkript m⁶A'nın modifikasyon seviyesi dinamik olarak metiltransferaz (yazar), bağlayıcı protein (okuyucu) ve demetilaz (silgiler) tarafından düzenlenmekte olup METTL3, METTL14, KIAA1429, RBM15, WTAP ve ZC3H13'ün m6A metiltransferazlar ("yazarlar") olarak işlev gördüğü gösterilmiştir. Araştırmacılar YTHDC1, YTHDC2, YTHDF1, YTHDF2, YTHDF3 dahil olmak üzere HNRNPC, HNRNPA2B1 ve YT521-B homoloji (YTH) etki alanı ailesi üyelerinin, m⁶A'nın 'okuyucuları' olarak tanımlandığını ve mRNA metabolik aktivitelerinin özellikle anahtar demetilazları kaldırarak modüle ettiğini belirtmişlerdir. Hedef mRNA'lardan gelen m⁶A, m⁶A'nın "silgileri" olarak tanımlanmış olup m⁶A, mRNA metabolizmasının birçok yönünü etkilemekte ve gen çevirisini düzenlemektedir. Dolayısıyla m⁶A düzensizliğinin, kanser ilerlemesi dahil olmak üzere çeşitli biyolojik süreçlerle ilgili olduğu varsayılmaktadır ve dahası, bu genler tek başlarına çalışmadıkları gibi birbirleriyle etkileşime girebilirler. Bununla birlikte, m⁶A ve anahtar modülatörlerinin kanserleri inhibe etmede veya teşvik etmede belirli bir rol oynayıp oynamadığı bugüne kadar belirsizliğini korumaktadır. Tümör prognozu için biyolojik belirteçlerin bulunmasında büyük ilerleme kaydedilmiş olmasına rağmen, klinik uygulamada biyobelirteçlerin %1'den azı kullanılmaktadır. Ayrıca, m⁶A metilasyonu ile ilgili genler üzerindeki çoğu araştırma, tekli veya küçük kombinasyonlu çalışmalar olmakla birlikte şu anda, m6A metilasyonu ile ilişkili genlerin HCC'deki rolü üzerine kapsamlı bir çalışma yoktur. Bu nedenle araştırmacılar, m⁶A metilasyonu ile ilgili genler ile HCC arasındaki ilişkiyi genetik düzeyde değerlendirmenin önemli olduğunu belirtmişlerdir.

HCC için terapötik hedefler bulma girişimi

Yapılan bu çalışmada araştırmacılar, yeni prognostik biyobelirteçler ve HCC için terapötik hedefler bulma girişiminde, m⁶A metilasyonla ilişkili gen ekspresyonu ve hastaların klinik prognozu arasındaki ilişkileri analiz ettiklerini ve bu çalışma ile The Cancer Genome Atlas (TCGA) veritabanına dayalı biyoinformatik analizleri kullanarak, hepatoselüler karsinomun klinik prognozunda N6 metiladenozin metilasyonla ilişkili genlerin önemini araştırmayı amaçlamadıklarını belirtmişlerdir. Çalışmada transkriptom verileri ve m⁶A metilasyonla ilişkili genler (15 gen dahil) üzerindeki ilgili klinik veriler TCGA veri tabanından elde edilmiş olup 15 genin diferansiyel ekspresyonu belirlenmiştir. Ayrıca çalışmada m6A metilasyonla ilgili gen ekspresyon seviyelerine dayalı alt grupların hayatta kalma eğrileri çizilmiştir. Araştırmacılar potansiyel öngörücü genleri seçtiklerini ve prognostik değerlerini biyoinformatik yöntemler kullanarak analiz ettiklerini belirtmişlerdir. Sonuç olarak yapılan çalışma ile HCC’de on bir genin (METTL3, YTHDF1, YTHDF2, YTHDF3, YTHDC1, YTHDC2, FTO, KIAA1429, HNRNPC, HNRNPA2B1 ve RBM15) aşırı eksprese edildiği bulunmuş olup, bunlardan beş genin daha kötü hayatta kaldığı bildirilmiştir. Ayrıca farklı m⁶A ekspresyon seviyelerine sahip alt gruplar arasında hayatta kalma oranında da önemli bir farklılık gözlemlenmiştir. Araştırmacılar bağımsız tahmin değerini karşılayan beş potansiyel belirleyici (METTL3, KIAA1429, ZC3H13, YTHDF1 ve YTHDF2) seçtiklerini ve ZC3H13’ün, yüksek kanser riski olan hastalarda yukarı regüle edilirken, METTL3, KIAA1429, YTHDF1 ve YTHDF2 aşağı regüle edildiğini gözlemlediklerini belirtmişlerdir. Özet olarak yapılan çalışma ile HCC'li hastalarda m⁶A metilasyon ile ilgili genlerin ekspresyon seviyelerinin farklı olduğu, hayatta kalma ve prognoz ile ilişkili olduğu bulunmuş olup, bu durumun m⁶A metilasyonla ilgili genlerin, HCC için umut verici prognostik göstergeler veya terapötik hedefler olabileceği bildirilmiştir.