Neandertal Kökenli Genetik Lokus İnsanlarda COVID-19 Şiddetini Etkiliyor

Amerika Birleşik Devletleri ve Estonya'dan araştırmacılar, kromozom 3 haplotip üzerinde, bu lokus ile koronavirüs hastalığı 2019'un (COVID-19) şiddeti arasındaki ilişkiden sorumlu olabilecek dört genetik varyant saptamıştır.

Araştırmalar daha önce, Neandertaller aracılığıyla insan nüfusuna giren bu haplotipin şiddetli COVID-19 için en belirleyici genetik risk faktörü olduğunu göstermiştir.

"Bununla birlikte, riske katkıda bulunan bu varyantlar ve ilgili biyolojik mekanizmalar belirsizliğini koruyor," diyor Cambridge, Massachusetts'teki Harvard Üniversitesi ve Estonya'daki Tartu Üniversitesi'nden araştırmacılar.

Terence Capellini ve meslektaşları, bu lokus ve şiddetli COVID-19 arasındaki ilişki için güçlü işlevsel adaylar olan dört alel saptamıştır. Araştırmacılar, varyantların büyük olasılıkla iki kritik kemokin reseptör geninin düzenlenmesini modüle ederek COVID-19 şiddetini etkilediğini düşünmektedir: CCR1 ve CCR5.

"Bu aleller, konak genomiği ve COVID-19 sonlanımları arasındaki etkileşime ilişkin gelecekteki işlevsel araştırmalar için ideal hedeflerdir," diye belirmişlerdir.

SARS-­CoV­2 Enfeksiyonunda Hasta Fenotipi Çeşitliliği

COVID-19 salgınının başladığı Aralık 2019'dan bu yana, etken ajan - şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2 (SARSCoV2) - 176 milyondan fazla kişiye bulaşmıştır ve küresel olarak 3,81 milyondan fazla insanın hayatına mal olmuştur.

Enfeksiyon bulaşan bireylerin fenotipi asemptomatik hastalıktan şiddetli ve hatta ölümcül sonlanımlı hastalığa kadar çeşitlilik göstermektedir.

Bu geniş fenotip yelpazesinden kısmen eşzamanlı hastalıklar sorumludur. Ancak alttaki sağlık sorunları hasta sonlanımlarındaki çeşitliliği tam olarak açıklamamaktadır. Bu nedenle araştırmalar potansiyel genetik bileşenlerin rolüne de odaklanmıştır.

Önceki araştırmalar, Neandertaller aracılığıyla insan nüfusuna giren ve kromozom 3 üzerinde yer alan bir genetik haplotipin şiddetli COVID-19 için güçlü bir genetik risk faktörü olduğunu göstermiştir.

Bir kemokin reseptör gen kümesi içeren bu kromozom bölgesi, Avrupalılar arasında COVID-19 şiddetinin artış ile ilişkilendirilmiştir. Bildirilen en güçlü risk varyantının hastaneye yatış olasılığını %88 oranında artırdığı gösterilmiştir.

Araştırmacılar kromozom 3 üzerindeki haplotipin yaklaşık 811kb segmentini incelemişlerdir. COVID­-19 şiddet artışı ile bu bölge arasında ilişkiyi sağlayabilecek 613 varyant saptamışlardır. Daha sonra Capellini ve ark. bu segmentte 20 alel saptamıştır. Son olarak bu 20 alel ile hasta moleküler ve fenotipik veri seti taranarak dört alelin bu lokus ile COVID-­19 şiddeti arasındaki ilişkiden sorumlu olabileceğine ilişkin güçlü kanıt elde edilmiştir.

Araştırmacılar bu çalışmanın bu lokusta en az dört arkaik varyant için güçlü işlevsel destek sağlamasına karşın, bu alellerin hem sağlıklı durumda hem de enfeksiyon durumda etki yönünün aydınlatılması gerektiğini söylemişlerdir. Örneğin, şiddetli COVID-19 çalışmalarında CCR1 ve CCR5 ekspresyonunun orta şiddette seyreden olgulara kıyasla arttığı gösterilmiştir. Bununla birlikte, buradaki deneyde, CCR1'in düzenleyicileri olarak hareket eden üç varyant adayının ekspresyonu azalmıştır. Ekip, sağlıklı olma ve hastalık durumunda alellerin etki yönü arasındaki bu farkın, bu alellerin CCR1 ve CCR5'in düzenleyici mekanizmasını bozarak şiddetli COVID-19 riskine katkıda bulunduğunu, böylece sağlıklı durumda ekspresyonları azalırken enfeksiyon ile arttığını düşünmektedir.

Ekip, "Bu potansiyel mekanizmayı daha fazla araştırmak ve doğru bulunması durumunda bu mekanizmayı önlemek için hangi terapötik yaklaşımlar kullanılabileceğini ortaya çıkarmak için ek çalışmalar yapılması gerekiyor." diyerek sözlerini noktalamışlardır.