NKG2D Sinyali, CD8 T Hücrelerinin de Bellek Oluşumunu Artırıyor

Aşılama ve T hücre bazlı immünoterapi, adaptif immün sistemin önemli bir özelliğine dayanır; aynı antijenle ikinci bir maruz kalmaya hızla yanıt verebilen uzun ömürlü hafıza hücreleri oluşturma yeteneği. Bir immün yanıtın farklı aşamaları iyi bilinmesine rağmen, koruyucu hafızanın oluşumunun altında yatan mekanizmalar iyi anlaşılmamıştır. Bellek oluşumunu birkaç faktör etkileyebilir. İnterlökin-15 (IL-15), IL-15 sinyalinin bloke edilmesi, bellek CD8 T-hücrelerinin sayısını kuvvetle azalttığı için, hafıza ve bellek öncü hücrelerinin hayatta kalması ve homeostazı için gerekli en iyi tarif edilen faktörlerden biridir. T-box transkripsiyon faktörü (T-bet) ve Thücre faktörü-1 (Tcf-1) gibi transkripsiyon faktörleri de bellek oluşumunu kontrol eder. T-bet ekspresyonunun bastırılması hafıza farklılaşmasını sağlar, oysa T-hücre faktörü-1 hafızadaki CD8 T-hücrelerinde yeniden düzenlenir. Tcf-1-KO fareleri, daha az sayıda bellek CD8 T-hücresi geliştirmiştir; bu, hatırlama yanıtları sırasında genişlemede daha fazla fark gösterir. Epigenetik haritanın analizi de efektör ve bellek CD8 T-hücreleri arasında farklılık gösterdi. Örneğin, DNMT1, DNMT3a veya DNMT3b gibi de novo DNA metiltransferaz (DNMT) familyasının üyeleri, efektör ve hafıza farklılaşması sırasında epigenetik yeniden programlamayı düzenler.

NK Grup 2D Hücrelerin Devre Dışı Bırakılması

Hafıza yanıtının gelişimi, adaptif bağışıklık sisteminin evrimsel bir işlevidir. Bağışıklık sisteminin bellek bölmesini en uygun CD8 T-hücreleriyle doldurması için Natural Killer Group 2D (NKG2D) aracılığındaki bir sertifikasyon veya moleküler akreditasyon sürecini kullandığını sanıyoruz. Bu sertifikasyon işlemi, hafıza bölmesinin, T-hücre reseptörü (TCR) ve NKG2D sinyalini kullanan iki aşamalı bir işlemle hedeflerini öldürme yeteneklerini kanıtlayan CD8 T-hücreleri ile doldurulduğunu garanti altına alıyor.

Yaptığımız bu çalışmayla NKG2D aracılığıyla yapılan sinyalleşmenin bu sertifikaya aracılık ettiğini gösterdik. Efektör fazı boyunca NKG2D sinyallemesinin geçici olarak blokajı, T-hücresi translasyon makinesinde modifikasyonlar ve epigenetik programlama öneren ribozomal protein S6 ve epigenetik modifiye edicilerin değiştirilmiş ekspresyonu ile karakterize yüksek derecede hatalı bellek CD8 T-hücrelerinin oluşmasına neden olmuştur. Son olarak, bu onaylanmamış hafıza hücreleri bir B16 tümör mücadelesine karşı koruyucu değildi.

Efektör fazı (belgelendirme) sırasında NKG2D aracılığıyla sinyal verme, daha önce NKG2D için tarif edilmemiş bir rol olan fonksiyonel bellek CD8 T-hücrelerinin geliştirilmesini desteklemektedir. Efektör fazı sırasında NKG2D sinyallemesinin geçici olarak blokajı, T-hücresi translasyon makinesinde ve epigenetik programlamada değişiklikler olduğunu öne sürerek, ribozomal protein S6 ve epigenetik değiştiricilerin ekspresyonunu etkileyerek potansiyel olarak yüksek derecede hatalı bellek CD8 T hücrelerinin oluşmasına neden olur.

Deneylerimiz NKG2D sinyalleme rolünü ortadan kaldırmak ve inflamasyonun kafa karıştırıcı katkısını ortadan kaldırmak amacıyla tasarlandı ve yapıldı. Tüm CD8 T-hücrelerinin, bellek mekanizmaları haline gelmek için NKG2D sertifikası alması gerekip gerekmediği, ancak evrimin gereksiz mekanizmaların kullanımı ile karakterize edilmesi gerektiği belirlenir. Ancak, çalışmamızda kullanılan koşullar altında NKG2D'nin CD8 T-hücre belleği oluşumunda temel bir rol oynadığı açıktır. CD8 T-hücrelerinin başlangıç ​​efektör havuzundan uzun süreli bellek hücrelerinin nasıl seçildiğini anlamak immünolojide temel bir amaçtır. Adaptif bağışıklık sisteminin hafıza bölmesini hedeflerini yok etme kapasitesini gösteren hücrelerle doldurması evrimsel olarak avantajlıdır. Deneyimli CD8 T-hücrelerinin seçiminin, yalnızca doğru hedefi tespit edip öldürdüğü takdirde alınan moleküler bir akreditasyon gerektirdiğini öne sürüyoruz. Daha iyi aşıların ve adoptif hücre tedavilerinin geliştirilmesine katkıda bulunabilecek bir sertifikasyon sürecinin de kanıtını sunuyoruz.