Nöromiyelitis Optika Spektrum Bozukluğu Hastalarında İmmünoglobulinler, Kan-Beyin Bariyeri Geçirgenliğini Değiştirebilir Mi?

Nöromiyelitis optika spektrum bozuklukları (NMOSD), esas olarak optik sinir ve omuriliği etkileyen, merkezi sinir sisteminin (CNS) ciddi bir otoimmün hastalığı olarak tanımlanmaktadır. CNS arayüzlerinde ifade edilen aquaporin4 (AQP4) kanalına yönelik aquaporin-4 antikoru olarak adlandırılan bir serum antikorunun keşfi, artık multipl sklerozdan farklı olarak kendine özgü patofizyolojiye sahip otonom bir varlık olarak kabul edilen NMOSD'nin anlaşılmasını geliştirmiştir. NMOSD doku lezyon oluşumunda AQP4-IgG rolüne ilişkin genişletilmiş kanıtın aksine, CNS'ye antikor penetrasyon mekanizmaları hala açıklanmayı beklemektedir.

Son birkaç yılda yapılan çalışmalar ile NMOSD hastalarının immünoglobulinlerinin (NMO-IgG) serum veya beyin omurilik sıvısından (CSF) CNS'ye geçişini açıklamak için dört ana hipotez öne sürülmüş olup ilk olarak, NMO-IgG'nin beyne, AQP4 proteininin yüksek oranda eksprese edildiği postrema bölgesi gibi sirkumventriküler organlarda fenestre edilmiş endotelyal hücreler aracılığıyla kandan eriştiği gözlenmiştir. NMO-IgG birikiminin başlangıçta postrema alanıyla sınırlı olduğu düşünülse de, yüksek antijen afinitesine sahip bir monoklonal murin AQP4-antikoru kullanan yeni bir çalışmada, CNS'de geniş bir difüzyon bulunmuştur. İkinci olarak yapılan çalışmalarda, in vitro modeller, NMO-IgG'nin kendisinin veya NMOSD hastalarının serumundan diğer bileşenlerin gliyo-vasküler ünitede kan beyin bariyerini (BBB) ​​değiştirebileceği gösterilmiştir. Üçüncüsü olarak, NMO-IgG, astrositlerin uç ayaklarının doğrudan CSF dolaşan NMO-IgG'ye maruz bırakılarak CNS'ye girişlerine izin veren paravasküler yol kullanılarak CSF yoluyla CNS'ye erişim sağlanabileceği gösterilmiş olup aslında, NMOSD hastalarının CSF'sinde remisyon fazlarına kıyasla relaps sırasında daha yüksek NMO-IgG seviyeleri bulunmuştur. Son olarak, meningeal ve küçük parankimal damarlar yoluyla antikorun ekstravazasyonu, CNS'ye antikor girişi için yeni yol olarak son zamanlarda yapılan çalışmalar ile önerilmiştir.

İki kamaralı bir modelde NMO-IgG ve sükroz geçişi

NMOSD alanında, NMO-IgG'nin BBB üzerindeki etkisi esas olarak in vitro deneyler kullanılarak değerlendirilmiş olup bununla birlikte araştırmacılar, ex vivo modellerin kullanımının, BBB'ye ulaşıldığında antikor davranışının daha kesin bir temsilini ve altta yatan patofizyolojinin daha iyi anlaşılmasını sağlayabileceğini ifade etmişlerdir. Yapılan çalışmada sıçan beyinlerinden yeni izole edilmiş beyin mikrodamarları (IBM'ler) bir çalışma modeli olarak kullanılmış olup ilk olarak, saflaştırılmış NMO-IgG'ye, sağlıklı donör IgG'ye (Kontrol-IgG) maruz bırakılan veya tedavi edilmeyen IBM'lerden sekretom profilinin analizi gerçekleştirilmiştir. Çalışmada ikinci olarak, taze IBM'lerde ve beyin mikrovasküler endotel hücrelerinin (BMEC) birincil kültürlerinde sıkı bağlantı (TJ) protein ekspresyonu, NMO-IgG ve Kontrol-IgG'ye maruz bırakıldıktan sonra Western blotlama (Wb) ile analiz edilmiş, son olarak, fonksiyonel BBB özellikleri, sıçan modelinde Wb kullanılarak beyinden alınan doku lizatında sıçan-IgG varlığını ve iki kamaralı bir modelde NMO-IgG ve sükroz geçişini değerlendirerek araştırılmıştır.

Araştırmacılar NMO-IgG'nin, fonksiyonel ve morfolojik BBB değişikliklerini indüklediğini, NMO-IgG'ye maruz bırakıldığında IBM'lerde pro-inflamatuar sitokin üretiminde artış olduğunu, yeni IBM'lerin NMO-IgG ile muamelesinden sonra Control-IgG'ye kıyasla Claudin-5 seviyelerinde %25,6 azalma ve benzer şekilde hastalarda, BMEC beş farklı NMO-IgG ile kültürlendiğinde Claudin-5'de en az %20 azalma ve kontrol sıçanlarına kıyasla NMO sıçanlarının periventriküler bölgelerinde biriken daha yüksek bir sıçan-IgG seviyesi ve iki taraflı modelde NMOIgG tedavisinden sonra BBB'nin geçirgenliğinde bir artış olduğunu bulduklarını bildirmişlerdir. Sonuç olarak araştırmacılar insan NMO-IgG'sinin, BBB özelliklerinin hem yapısal hem de fonksiyonel değişikliklerini indüklediğini ve NMOSD'de BBB geçirgenliğinin modülasyonunda NMO-IgG'nin doğrudan bir rolünü düşündürdüğünü ifade etmişlerdir.