Onkolitik Reovirüsün Beyin Tümörü Hastalarına İntravenöz Yoldan Verilmesi

Programlanmış hücre ölüm proteini 1 (PD-1) monoklonal antikorlar dahil olmak üzere T hücresi inhibitör kontrol noktası sinyal yollarını hedefleyen terapiler, son yıllarda solid malignitelerde benzeri görülmemiş sonuçlar üretmiştir. Ne yazık ki, tümör tepkisi ve hasta sağ kalımının tümör programlı ölüm ligandı 1 (PD-L1) ekspresyonu ve önceden var olan tümör infiltre eden sitotoksik T hücreleri (CD8 +) ile ilişkili olduğuna dair kanıtlarla birlikte, hastaların sadece az bir kısmı yararlanmaktadır. Onkolitik virüs (OV) immünoterapisi, tümör hücrelerini öldürmek ve tümöre yönelik doğuştan gelen ve adaptif immün yanıtları teşvik etmek için seçici olarak vahşi tip veya genetik olarak modifiye edilmiş virüsler kullanır. ABD Gıda ve İlaç İdaresi onayını alan ilk OV, subkütanöz granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktöre (GM-CSF) kıyasla intratümöral T-VEC ile tedavi edilen ileri melanomlu hastalarda üstün sonuçlar gösteren bir faz 3 çalışmasından sonra talimogene laherparepvec (T-VEC) idi. Kombinasyon terapilerinin optimizasyonu ve virüs dağıtım yollarının da dahil olduğu büyük zorluklar devam etmektedir. Özellikle, OV'nin bağışıklık kontrol noktası blokajı ile kombinasyonu dikkati çeker, çünkü bir dizi OV, PD-1 / PD-L1 ekspresyonundaki ara sitokinlerin, interferonların (IFN'ler) salgılanmasını uyarır. Ayrıca, tümörlere OV verilmesi T hücresi infiltrasyonunu artırabilir, böylece PD-1 / PD-L1 eksen blokajı ile kombine edildiğinde tümör immün mikro ortamını immün aracılı terapi için hazırlayabilir.

Beyin tümörü olan hastalar için, kan-beyin bariyerinin (BBB) OV iletimini inhibe edebileceği endişeleri, şimdiye kadar, bu tür tümörlerin infiltratif ve / veya multifokal doğasına bakılmaksızın intravenöz uygulamayı kullanan sınırlı çalışmalara sahiptir. Glioma hastalarında herpes simpleks virüsü (HSV) –1716, HSV-G207, adenovirüs-dl1520 (ONYX-015) ve reovirüs dahil olmak üzere bir dizi OV, cerrahi intratümöral veya intrakavite enjeksiyonu ile test edildi. Bu teknikler dikkatli hasta seçimi ve teknik olarak zorlayıcı nöroşirürji gerektirir ve tekrar bir uygulamayı sınırlar. Ancak, bu hasta grubunda etkili terapilere olan ihtiyaç fazla vurgulanamaz; tümör yönelimli cerrahi ve kemoradyoterapi sonrası derece IV gliomlarda [glioblastoma multiforme (GBM)] ortalama sağ kalım 14.6 aydır ve tek bir beyin metastazı ve kontrollü ekstrakraniyal hastalığı olanlar optimal tedaviye rağmen sadece 9 ila 10 ay hayatta kalır. Burada bahsi geçen klinik çalışma, intravenöz reovirüsün hastalarda tekrarlayan yüksek dereceli gliomları (HGG'ler) ve metastatik beyin tümörlerini enfekte edip edemediğini test etti ve özellikle tümör mikro çevresine odaklanarak sonraki immünolojik sekelleri inceledi.

Kanser Terapötik Stratejilerini Yeniden Şekillendiren Etmenler

Programlanmış hücre ölüm proteini 1'i (PD-1) hedefleyenler de dahil olmak üzere bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri, kanser terapötik stratejilerini yeniden şekillendirmektedir. Bununla birlikte, kanıtlar tümör tepkisi ve hastanın sağ kalımının tümör programlı ölüm ligandı 1 (PD-L1) ekspresyonu ile belirlendiğini göstermektedir. Araştırmacılar hedeflenen, virüs aracılı interferon (IFN) stimülasyonu kullanılarak tümör bağışıklık mikro-ortamının ön koşullandırılmasının, tümör PD-L1 protein ekspresyonunu yukarı doğru düzenleyeceğini, sitotoksik T hücresi infiltrasyonunu artıracağını ve sonraki kontrol noktası blokajının etkinliğini artıracağını varsaydı. Onkolitik virüsler (OV'ler), umut verici bir kanser immünoterapisi formunu temsil eder. Beyin tümörleri için, bugüne kadar yapılan neredeyse tüm çalışmalar, intravenöz uygulamanın bu bölgeye virüs vermeyeceği inancı nedeniyle, doğrudan intralezyonel OV enjeksiyonu kullanmıştır.

Bir fırsat penceresi klinik çalışmasında, onkolitik insan Orthoreovirüsünün (burada reovirüs olarak anılacaktır) intravenöz infüzyonunun, daha sonra hem yüksek dereceli gliomada hem de beyin metastazında standart klinik bakımın bir parçası olarak rezeke edilen tümör hücrelerinin enfeksiyonuna yol açtığı ve virüs ile tedavi edilmeyen hastalara göre sitotoksik T hücre tümör infiltrasyonunu artırdığı rapor edildi. Ayrıca reovirüsün IFN-düzenlenmiş gen ekspresyonunun yanı sıra tümörlerde PD-1 / PD-L1 eksenini IFN aracılı bir mekanizma yoluyla yukarı regüle ettiği gösterildi. Son olarak, reovirüse PD-1 blokajının eklenmesinin, bir klinik öncesi glioma modelinde sistemik tedaviyi arttırdığı araştırmacılar tarafından belirtildi. Bu sonuçlar beyindeki hem primer hem de sekonder tümörlerin tedavisi için kombine sistemik immüno-viroterapi stratejilerinin geliştirilmesini desteklemektedir.