Otoimmün Hastalıklarda Tetiği Kim Çekiyor?

İmmünolog Rachel Caspi, 1980'lerin ortalarında otoimmün üveit adı verilen enflamatuar bir göz hastalığını incelemeye başladığında, hastalığa yol açmak için memelilerdeki retinada bulunan bir protein ile fareleri aşılamak zorunda kaldı. İnterfotoreseptör retinoid bağlayıcı protein (IRBP) ile birlikte, hayvanların kan dolaşımına bir yardımcı madde olarak adlandırılan bir bağışıklık uyarıcı bileşiğin enjekte edilmesi, farelerin kendi T hücrelerinin gözlerine saldırmalarını sağlamıştır. Bu enflamasyona, doku hasarına ve sonunda körlüğe neden oldu.

Caspi, IRBP'ye özgü T hücrelerinin, herhangi bir eksojen immün uyarıma ihtiyaç duymadan, kendiliğinden retinaya saldırdığı insan üveitini daha iyi temsil eden bir modelle çalışmak istedi. On yıl önce Maryland ile Bethesda'daki Ulusal Göz Enstitüsündeki ekibi, farelerin IRBP'ye bağlanan yapay olarak çok sayıda T hücresi ürettiği hastalığın genetik bir fare modelini geliştirdi. İnsanlarda olduğu gibi, bu T hücreleri, protein veya adjuvan enjekte edilmemiş olduğu halde, hayvanların gözlerine doğru ilerledi ve retinada enflamasyona neden oldu.

Bu model, Caspi'nin otoimmün üveit paradoksunu keşfetmesine izin verdi: T hücrelerinin, sadece normal olarak bağışıklık sistemi ile çok az etkileşime sahip dokular olan retina hücreleri ve pineal bez tarafından üretildiği bilinen bir protein tarafından aktive edildi. Gözdeki hücreler bile tipik olarak T hücrelerini dışarıda tutan molekülleri serbest bırakırlar ve sadece aktif durumda olan T hücreleri, immün ayrıcalıklı organlara girebilir. Ve fare modellerinde T hücrelerini aktive etmek için gözlerin dışında IRBP ve pineal bez yoktu.

Caspi, T hücrelerinin, vücudun herhangi bir yerinde IRBP'ye benzeyen bir şeyle karşılaşarak aktive edilmesine neden oldu. Ama tek başına proteinin yeterli olmadığını biliyordu; T hücreleri, saldırı moduna geçmek için ikinci bir sinyale ihtiyaç duyar.  Çoğu insan için, moleküler taklit zararsızdır, ancak doğru bağlamda hastalığa yol açabilir.

Son zamanlarda yapılan çalışmalar, mikrobiyomdan kaynaklanan antijenlerin, insan vücudunda bulunan proteinler gibi immün hücrelerin perspektifinden bakabileceğini ve dolayısıyla bir otoimmün tepkisini tetikleyebileceğini göstermektedir. Birçok çalışmada, araştırmacılar vücuda saldıran B ve T hücrelerinin insan proteinlerine bağlandıklarını ve aynı zamanda kommensal bakteriler tarafından yapılan bu proteinleri taklit ettiklerini bulmuşlardır.

Lupus

Ağızdan, deriden ve bağırsaktan gelen ortak bakteriler, insan protein Ro60'ın bir ortolojisini üretir. Bu bakterilerin bir kısmı ve bakteriyel Ro60, lupusu olan bir hastanın kanından T hücrelerini aktive etti. Lupus hastalarından Ro60'a özgü antikorlar, bakteri Ro60'a da bağlandı.

Multiple Skleroz

Birkaç multipl skleroz hastasının beyin omurilik sıvısından izole edilen T hücreleri, protein guanosin difosfat (GDP) -L-fukoz sentazın hem insan hem de bakteriyel versiyonlarına tepki gösterdi. Araştırmacılar, proteini yapan bağırsak bakterilerinin merkezi sinir sistemine saldırmaya devam eden T hücrelerini aktive etmesinin mümkün olduğunu düşünüyor.

Romatoid Artrit

Bazı kommensal bağırsak bakteriyel proteinleri, romatoid artrit hastalarının kan ve eklem sıvısından izole edilen iki protein ile dizi homolojisini paylaşır. Hastalardan gelen antikorlar ve T hücreleri, ancak sağlıklı kontroller değil, hem insan hem de bakteri peptidlerine tepki gösterdi.

Uzmanlar otoimmün hastalıklardaki bu mekanizmanın daha iyi anlaşılabilmesinin yeni tedavilerin geliştirilmesinde ve hatta bu hastalıkların gelişmesinin önüne geçilmesinde rol oynayabileceğini düşünüyorlar.