Pankreas Adenokarsinomunda İlgili Gen İmzalarının Önemi

Yapılan çalışmalar pankreas adenokarsinomunun (PAAD) en sık görülen pankreas kanseri ve her iki cinste kansere bağlı ölümlerin dördüncü önde gelen nedeni olduğunu göstermiştir. Bilim insanları PAAD insidansının hızla arttığını, kolorektal ve meme kanserlerini geçerek 2030 yılına kadar en yaygın ikinci ölüm nedeni olarak sıralanacağını belirtmişlerdir. Dahası, PAAD'nin hayatta kalma oranı son derece düşük olmakla birlikte beklenen 5 yıllık sağkalım oranı sadece %6-8 olduğu bildirilmiştir. Spesifik işaretlerin ve klinik belirtilerin olmaması nedeniyle, PAAD hastalarının %80'inden fazlası ileri bir aşamada teşhis edilmekte, bu da kötü prognoza ve yüksek bir ölüm oranına yol açmaktadır. Bu nedenle bilim insanları, yeni biyobelirteçleri belirlemenin ve PAAD hastaları için hastaları erken bir aşamada teşhis etmeye ve uygun tedaviyi seçmeye yardımcı olacak bir öngörü modeli geliştirmek çok önemli olduğunu vurgulamışlardır.

Bağışıklık sistemi, tümörlerin altında yatan moleküler mekanizmaların düzenlenmesinde ve tümörün ilerlemesinde önemli bir rol oynamış, bu da immünoterapinin, PAAD dahil birçok tümör tipini tedavi etmek için ümit verici bir yöntem olarak kademeli olarak ortaya çıkmasına neden olmuştur. Önceki bir çalışma, GVAX gibi hücresel aşıların, PAAD hastalarında, hastalıksız sağkalım (DFS) ile ilişkili olan mezoteline özgü CD8 + T hücrelerini indükleyebileceğini ortaya koymuştur. Ek olarak, PD-L1'in aşırı ekspresyonu, PAAD hastalarının kötü prognozu ile ilişkili olmakla birlikte preklinik çalışmalar, PD-L1'in bloke edilmesinin hayvan modellerinde PAAD gelişimini inhibe ettiğini ortaya çıkarmıştır. Ancak araştırmacılar, birincil PAAD tümör mikro ortamının (TME) karmaşıklığı ve düşük immün reaktivitesi nedeniyle, immünoterapinin bu hastalarda çok az başarı göstermiş olduğunu ve daha fazla araştırılması gerektiğini belirtmişlerdir. Son zamanlarda, artan kanıtlar, karmaşık düzenleyici tümör ağındaki bağışıklık ile ilgili genlerin (IRG'ler) önemli özelliklerini bildirmiştir ve bunların tümör bağışıklığı sürecini yansıttığı ve farklı tümörlere sahip hastaların prognozu ile ilişkili oldukları bulunmuştur.

OS ve PFS ile ilişkili farklı şekilde ifade edilen bağışıklık ile ilgili genler

Yine de uzmanlar, IRG'ler ile PAAD hastalarının prognozu arasındaki ilişkinin belirsizliğini koruduğunu ve daha fazla araştırmaya ihtiyaç olduğunu vurgulamışlardır. Bu nedenle, yapılan bu çalışmada, PAAD hastaları için IRG'lerin prognostik değerini incelemek için genel sağkalım (OS) ve progresyonsuz sağkalım (PFS) ile ilişkili imzaları belirlenmiş ve onaylanmıştır. Ek olarak, altta yatan düzenleyici mekanizmaları keşfetmek için zenginleştirme analizi, immün infiltrasyon analizi, transkripsiyon faktörü (TF) analizi ve denetimsiz fikir birliği analizi yapılmıştır. Çalışmaya PAAD hastalarının verileri TCGA, GEO ve ICGC veri tabanlarından elde edilmiş olmakla birlikte, GTEx veri tabanından normal pankreasın ifade profilleri, farklı şekilde ifade edilen bağışıklık ile ilgili genleri (DEIRG'ler) taramak için kullanılmıştır. Cox regresyon analizleri, OS ve PFS ile ilişkili DEIRG'leri keşfetmek ve PAAD prognozu için iki nomogram oluşturmak için kullanılmıştır.

Çalışmada yedi DEIRG'ye dayalı bir OS-prognostik imza ve yedi DEIRG'ye dayalı bir PFS-prognostik imza oluşturulmuş ve bunların sağlam prognostik yetenekleri ROC eğrileriyle doğrulanmıştır. Araştırmacılar risk puanına göre, yüksek riskli grubun OS ve PFS'sinin, eğitim seti ve dört harici doğrulama setindeki düşük riskli gruba göre daha zayıf olduğunu gözlemlemişlerdir. Ek olarak, imzalara ve klinik değişkenlere dayalı iki nomogram da mükemmel ayrımcılık göstermiş olup iki merkez düzenleme yolu, birkaç bağımsız veri kümesinde başarıyla doğrulanmıştır. Denetlenmemiş konsensüs analizinde ayırt edilebilir DEIRG modelleri, bağışıklık kontrol noktalarının düşük ekspresyonuna sahip hastaların olumlu bir prognoza sahip olduğunu göstermiştir. Araştırmacılar iki DEIRG tabanlı imzanın, PAAD'ın prognostik tahmini için bağımsız araçlar olarak ve potansiyel yeni immünoterapi hedefleri sağlamak için kullanılabileceğini belirtmişlerdir.