Parkinson Hastalığındaki Patolojik Sürecin Olası Nedeni

Scripps Research'teki bilim insanlarının yürüttüğü yeni bir çalışmaya göre Parkinson hastalığı, kısmen önemli bir hücresel temizleme sistemini bozan ve beyinde zararlı protein kümelerinin yayılmasına yol açan hücre stresi ile ilgili biyokimyasal olaylar tarafından yönlendiriliyor. Şubat 2022'de The Journal of Neuroscience dergisinde yayınlanan keşif, Parkinson hastalığının ilerlemesi hakkında net ve test edilebilir bir hipotez sunuyor ve süreci önemli ölçüde yavaşlatabilen hatta durdurabilen tedaviler için kapı açıyor.

Araştırmanın kıdemli yazarı Stuart Lipton, 'Hastalığın gelişme süreciyle ilgili bulgularımızın, beyinde hastalık yayılma sürecini engelleyebilecek ilaç geliştirmek için önemli olduğunu düşünüyoruz' demiştir. Parkinson hastalığı Amerika Birleşik Devletleri'nde (ABD) yaklaşık bir milyon insanı etkiliyor. Kesin nedeni bilinmiyor, ancak karakteristik bir sırayla belli beyin bölgelerinde nöronlar ölüyor. Orta beyinde dopamin üreten nöron grubunun ölmesi klasik Parkinson titremesine ve diğer hareket bozukluklarına yol açar. Hastalık sürecinin diğer beyin bölgelerinde de görülmesiyle geç evrede demans dahil olmak üzere birçok belirtiye ortaya çıkar. Hastalığın erken evresinde demansın ortaya çıktığı Lewy Body Demansı (LBD) sendromu ABD'de yaklaşık 1,4 milyon insanı etkiliyor.

Her iki hastalıkta da etkilenen nöronlarda Lewy cisimcikleri olarak bilinen anormal protein kümeleri birikir ve bunların baskın bileşeni alfa sinükleindir. Önceki çalışmalarda alfa sinüklein kümelerinin Parkinson ve LBD hastalarında nörondan nörona yayılabileceği gösterilmiştir. Ancak alfa-sinüklein kümelerinin nasıl biriktiği ve yayıldığı tam olarak açıklığa kavuşmamıştır.

Önceki araştırmalarda ortaya çıkan bir ipucu, Parkinson/LBD hastalık sürecinde nitrik oksit de dahil olmak üzere yüksek oranda reaktif nitrojen içeren moleküllerin üretilmesidir. Bu reaktif nitrojen molekülleri protein birikimini kontrol eden 'temizlik' sistemleri de dahil olmak üzere hücredeki sistemleri bozabilmektedir. Yeni çalışmada Lipton'ın ekibi S-nitrosilasyon adı verilen bir tür nitrojen-molekül reaksiyonunun, p62 adı verilen önemli bir hücresel proteini etkileyerek alfa-sinüklein kümelenmesini ve yayılmasını tetiklediğini saptamıştır.

p62 proteini hücrelerin atık yönetim sistemi olan otofajiye yardımcı olmaktadır. Araştırmacılar hücre ve hayvan modellerinde etkilenen nöronlarda p62 proteininin yüksek düzeyde S-nitrosilasyona maruz kaldığına ilişkin kanıt bulmuştur. Bu değişiklik otofajiyi inhibe ederek alfa-sinüklein birikmesine neden olur. Etkilenen nöronlar biriken alfa sinükleini salgılar ve bunlar diğer nöronlar tarafından alınmaktadır.

Araştırmacılar ayrıca LBD hastalarının otopsisinde de etkilenen beyin bölgelerinde p62 proteininin yüksek düzeyde S-nitrosilasyona maruz kalmış olduğunu bularak bu sürecin insanlarda da geçerli olduğunu göstermiş olmuşlardır. Lipton ve Oh, protein kümelerinin varlığı gibi birçok hücresel stres durumunda proteinlerin S-nitrosilasyona yatkınlığının arttığını söylemektedir. Bu nedenle p62 proteinindeki bu değişim yalnızca beyin hücrelerini strese sokmakla kalmayıp aynı zamanda stres kaynağını diğer beyin hücrelerine yayarak kendini güçlendiren bir sürece yol açmaktadır.

Ekip şimdi p62 S-nitrosilasyonunu spesifik olarak engelleyen ilaç benzeri bileşikler geliştirmek için çalışıyor. Teorik olarak bu bileşikler Parkinson / LBD hastalığı sürecini yavaşlatabilir veya başladıktan sonra beyinde daha fazla yayılmasını önleyebilir.