Peptid siRNA Taşıyıcılarındaki Kimyasal Değişiklikler Gelecekteki Kanser İlaçlarının Gen Baskılayıcı Etkisini Arttırır mı?

Yeni kanser tedavisinde küçük RNA ilaçlarının taşınması için peptid taşıyıcıların kullanımı araştırılmaktadır. MUSC Hollings Kanser Merkezinden araştırmacıların yakın zamanda yayınladıkları bir çalışma, insanlarda oral kanser tedavisinde peptid taşıyıcı RNAi temelli ilaç tedavisi stratejisinin temelini atmaktadır.

Amerikan Kanser Cemiyeti verilerine göre oral kanser gelişme riskinin erkelerde 1/60, kadınlarda 1/140 olduğu tahmin edilmektedir. MUSC’da Oral Sağlık Bilimlerinde yardımcı doçent olan Andrew Jakymiw oral kanserlerde RNA müdahalesi (RNAi) temelli tedavilerle ilgili çalışmalara odaklanmıştır. RNAi temelli tedavilerin kanser tedavisinde karşılaşılan hedef dışı yan etkiler ve düşük etkinlik gibi zorlukların üstesinden geleceği düşünülmektedir.

RNAi spesifik olarak haberci RNA (mRNA)yı bozmayı hedefleyen gen baskılayıcı bir yöntemdir. Protein yapımı için gerekli kodlar mRNAda bulunmaktadır. Küçük müdahaleci RNAlar (siRNA) mRNA üzerinde belirli bölgelere bağlanabilen ve protein yapımını durduran RNA parçacıklarıdır. Dolayısıyla RNAi temelli ilaç tedavi stratejisinin hedefi kanser gelişimini destekleyen proteinlerin yapımını durdurmaktır.

Jakymiw’e göre siRNA taşınması ile ilgili zorluklar arasında böbreklerden hızlı atılım, RNAlar tarafından bozulma, hücre içi tutulumun düşük olması, endozomal tuzaklama ve dağıtım alanlarından siRNA salımının düşük olması yer almaktadır ve bir peptid siRNA taşıyıcı geliştirirken dikkat edilmesi gereken noktalardır. siRNAnın gen baskılayıcı etkisini göstermesi için uygun hücrelere girmesi gerekmektedir.

Jakymiw laboratuarının geliştirdiği ve 599 olarak adlandırılan orijinal peptid taşıyıcısının fare modelinde siRNA’yı kanser hücreleri içerisine taşıyabileceği ve hedeflenmiş kanser genini durdurabileceği ve tümör büyümesini inhibe edebileceği bulunmuştur. Aynı laboratuvarda çalışan bir öğrenci ise konfokal floresan mikroskop kullanarak RD3AD adı verilen ve siRNA yüklü modifiye 599 peptid taşıyıcılardan birinin orijinal taşıyıcıya kıyasla kanser hücresi etrafında belirgin bir düzenleme yaptığını göstermiştir. Bu durum laboratuvarın önemli bir hücre içi taşıyıcı mekanizma tanımlamasına neden olmuştur.

Modifiye RD3AD peptid taşıyıcı siRNA ilacını hücre yüzüyende bulunan filopodi denilen çıkıntılara tutunarak ve muhtemelen bunlar üzerinde hareket ederek taşımaktadır. Filopodi aracılığıyla hücreye giriş küçük biyolojik komplekslerin hücreye girebilmesinin en etkili yolu olup, bazı virüs ve bakteriler bu şekilde girmektedir. siRNA-yüklü RD3AD peptid taşıyıcı kanser hücrelerine de etkin bir şekilde girebildiği için araştırma ekibi oldukça iyi bir gen baskılayıcı etki gözlemiştir. Jakymiw’e göre bu peptid taşıyıcının kanser ilacını taşıyabileceği anlamına gelmektedir

Bir sonraki adımlardan biri RD3AD peptidini hayvan modellerinde incelemek olacaktır. Ayrıca araştırmacılar ilacın bu şekilde taşınması ile ilişkili mekanizmayı da daha iyi anlamak istemektedir. Cevaplanmayan sorulardan birisi de peptid taşıyıcının filopodi üzerinde hangi proteinle etkileştiğidir. Eğer bu proteinin kanser varlığında aşırı dışavurumu söz konusuysa, özellikle filopodi sayısında artışın gözlendiği agresif kanserlerde önemli bir hedef olabileceği düşünülmektedir.

Kanser hücreleri ilaç dağıtım sistemlerinin gelişimi için biyolojik hedefler iken, RD3AD gibi peptid taşıyıcılar kanser tedavisinden daha başka uygulama alanlarına da sahiptir. Nitekim RD3AD gibi peptidler tedavi için gen baskılamasının arzu edildiği herhangi bir durumda siRNAnın taşınması için kullanılabilirler.

Jakymiw laboratuvarı spesifik amino asitlerin stereokimyasal modifikasyonlarını peptid tasarımlarına ne şekilde entegre edeceklerini anladığı için taşıyıcıların yetenekleri siRNA ile sınırlı değildir. Diğer nükleik asit kargoları da bu peptid taşıyıcılarla dağıtılabilir. Bu durum zorlu hastalıkların tedavisi için diğer terapötik moleküllerin hedefe yönelik taşınmaları konusunda gelecek seçenekler sunmaktadır. Jakymiw, özellikle agresif kanserlerde ilaç taşınmasının daha da geliştirilmesi için filopodilerden nasıl faydalanılabileceği konusunda Hollings Kanser Merkezinin çalışanları ile işbirliği yapabileceğini belirtmektedir.