Preeklampsi için Yeni Terapötik Yaklaşım

Preeklampsi gebelik sırasında plasentayı etkileyerek hem fetüs hem de anne için tehlike oluşturan bir durumdur. Institut Pasteur, Inserm ve CNRS bilim insanları, iki kemirgen modelinde plasental hücrelerde tanımlanan kusurları düzelterek plasenta ve fetüsün ağırlığını eski haline getiren yeni bir tedavi önerdi. Tedavi annedeki kan basıncını ve idrardaki protein miktarını başarılı bir şekilde düşürerek karakteristik preeklampsi semptomlarını ve kardiyovasküler anormallikleri düzeltiyor.

Preeklampsi dünya çapında gebe kadınların yaklaşık %2-8'ini etkileyen bir plasental disfonksiyondur. Her yıl 50.000'den fazla anne ölümüne ve dolaylı olarak dünya çapında bir milyondan fazla fetal veya perinatal ölüme neden olmaktadır. Preeklampsinin primer semptomları arteriyel hipertansiyon, proteinüri, plasentada pıhtılaşma bozukluğu, annede kardiyovasküler anormallikler ve fetal büyüme geriliğidir. Preeklampsinin gebelikten birkaç yıl sonra annenin kalbi, beyni, karaciğeri ve böbrekleri üzerinde uzun vadeli etkileri olabilir. Preeklampsi için mevcut birinci basamak tedavi sınırlıdır ve risk altındaki hastalar için profilaktik aspirin kullanımını içerir. Bu tedavi plasentadaki prokoagülanı azaltır ve damar ağı üzerindeki baskıyı kısmen hafifletir.

Preeklampsi, trofoblast disfonksiyonunun neden olduğu kusurlu bir plasenta ile karakterizedir. Trofoblastlar, plasentadaki damar ağının düzenlenmesine yardımcı olan ve fetal büyüme için gerekli olan oksijen ve besinlerin sağlanmasına izin veren spesifik hücrelerdir. Moleküler düzeyde preeklampsi, reaktif oksijen ve nitrojen türleri dahil olmak üzere çeşitli reaktif türlerin aşırı üretimi ile oksidatif streste kontrolsüz bir artış ile karakterizedir. Genetik bir bileşen vardır: Preeklampsinin genetik formlarında rol oynadığı saptanan ilk gen, özellikle nitrik oksit (NO) üretimiyle ilgili olanlar olmak üzere binlerce genin ekspresyonunu kontrol eden STOX1 transkripsiyon faktörüdür. Transgenik bir fare modelinde, plasentada yüksek STOX1 birikimi preeklampsi benzeri bir sendroma yol açmıştır. Preeklampside plasentaya kan akışını sağlamak için kan damarlarını genişleten güçlü bir vazodilatör olan nitrik oksit, potansiyel olarak toksik moleküller (nitrozatif stres) üretmek için harekete geçirilir ve düzeyi plasental vasküler ağda yetersiz kalır. Bu bir kısır döngü yaratır ve çoklu komplikasyonlarla kontrol edilemeyen oksidatif/nitrozatif strese neden olur, ayrıca annenin kan damarı hücrelerini de etkiler ve potansiyel olarak ölümcül sonuçlar doğurur.

Nitrik oksit (NO), nitrik oksit sentazlar (NOS) olarak bilinen bir enzim ailesi tarafından üretilir. NOS aracılığıyla plasentada NO üretimini geri kazanmanın bir yolunun bulunması preeklampsi için etkili yeni bir tedaviyi temsil edebilir. Daniel Vaiman (Institut Cochin, Inserm/CNRS/Université Paris Cité) liderliğindeki ekip ile Dr. Laurent Chatre ve daha yakın zamanda Mississippi'den bir Amerikan ekip potansiyel bir çözüme ulaştı. Araştırmaları STOX1'i aşırı eksprese eden trofoblastlara ve biri STOX1'in plasental aşırı ekspresyonu yoluyla erken başlangıçlı formları taklit eden ve diğeri alt abdominal aortun kısmi tıkanmasıyla geç başlangıçlı formları taklit eden iki kemirgen preeklampsi modeline dayanıyordu. Araştırma, sonunda bilim insanlarını yeni bir tedavi önermeye yönlendiren bir dizi olayı ortaya çıkardı. Trofoblastların BH4 (NOS üreten NOS enzimini stabilize eden bir kofaktör olan tetrahidrobiopterin) ile tedavi edilmesi, bu hücrelerde tanımlanan kusurları düzelterek, potansiyel olarak toksik moleküller yerine NO üretimini yeniden sağladı. Daha da önemlisi, iki preklinik kemirgen modeline BH4 uygulanması, plasental ve fetal ağırlığı geri kazandırdı. Son olarak, arteriyel hipertansiyon ve proteinüri ile erken başlangıçlı STOX1 preklinik modelinde, BH4 tedavisi kan basıncını, proteinüriyi ve annedeki kardiyovasküler anormallikleri düzeltti.

Sonuçlar, tedavinin preeklampsinin anneler üzerindeki uzun vadeli etkilerinde de (beyin, böbrekler, kalp ve karaciğerdeki vasküler anormallikler) yararlı olabileceğini düşündürmektedir.

Bu araştırma, preeklampsi tedavisinin geliştirilmesine yönelik ilk adımdır. Bilim insanları ayrıca BH4 ile tedavi edilen plasentaların genetik (transkriptomik) analizlerini yaptılar ve BH4 tedavisinin fazla STOX1 tarafından bozulan birkaç genin ekspresyonunu plasentada aspirinin yol açtığı değişikliklerden farklı bir şekilde düzelttiğini gösterdiler. Sonuç olarak bilim insanları, BH4 ve aspirini birleştiren bir tedavinin, birçok preeklampsi olgusunda nihai terapötik çözüm olabileceğini öne sürüyor. Bu hipotezin klinik deneylerde doğrulanması gerekiyor.